人类首次发现细胞“死亡之波”：每分钟30 微米速度，启动自杀模式！

也许日子看似每天都是一样的波澜不惊，但你体内的细胞们却一刻都不曾停歇的上演着要死要活的宫斗大戏。有的拼了命的增殖，寻求永生，而有的却要自我了断，选择“狗带”。

对于后者，听起来恐怖又丧气，但正是细胞这一主动赴死的选择，即细胞凋亡（apoptosis）的发生，保证了生物体的发育成熟以及细胞、器官的稳态平衡。

图| James Ferrell Jr. 与程显瑞（图源：斯坦福官网）

近日，来自斯坦福大学（Stanford University）的系统生物学家 James Ferrell Jr. 与程显瑞（Xianrui Cheng）通过研究发现，在细胞内，细胞凋亡的信息是通过触发波（trigger waves）传递，就像多米诺骨牌一样，一种诱导死亡的分子会激活另一种分子，直至传递到整个细胞。

通过进一步的研究，科学家们发现这一传递自杀讯息的“死亡之波”——触发波速度约为每分钟 30 微米，且能在不丧失速度或强度的情况下进行长距离传播。也就意味着，对于直径约 100 微米的神经细胞来说，让整个细胞启动自杀模式仅需要 3 分钟左右。

“永不减速、永不衰退，‘死亡之波’以这种方式传递，”James Ferrell 介绍到，“这是因为在传递的每一步，细胞凋亡通过不停的激活新的分子获得动力，并以此将凋亡的信息传递到细胞的每个角落。”

这一研究成果不仅解决了长久以来关于细胞内细胞凋亡的信息是通过扩散还是激发波传递的争论，同时也为癌症或阿尔茨海默症等疾病的治疗提供思路，研究的详细内容发表在 8 月 10 日的 Science 杂志上。

细胞的“自杀”

死亡，是人类和一切生物不得不面对的生命终点，同样，细胞也无法避免这一命运。一般来说，细胞的死亡方式分为多种，包括自杀—细胞凋亡，他杀—吞噬作用、免疫杀伤，误杀—细胞坏死（necrosis）及细胞焦亡等多种形式，其中对细胞凋亡、细胞坏死两种的了解较为深入。

图 |正在经历细胞凋亡的前列腺肿瘤细胞（红）与健康的癌细胞（黄）（图源：ScienceNews ）

细胞凋亡是一种细胞程序性死亡，一般由生理或病理性因素引起，相比于细胞坏死，细胞凋亡是细胞的主动行为。在细胞凋亡过程中，细胞缩小，DNA 被核酸内切酶降解成 180bp-200bp 片段。1972 年，Kerr 等人首次将细胞凋亡这一概念引入生物界，取自“秋天树叶的凋落以及花瓣的散落之意”，其过程大致可分为：接受凋亡信号、凋亡调控分子间的相互作用、蛋白水解酶的活化及进入连续反应过程阶段。

事实上，在生物的发育、成熟过程中，细胞凋亡称得上是必经之路。以人类胚胎发育为例，在怀孕第九周，胎儿手指、脚趾之间的蹼开始退化，随后四肢形成最终形态。

在成熟个体中，细胞凋亡的作用也是必不可少，对于调控组织更新、清除坏变的细胞以及赋予中枢系统可塑性方面 ，细胞凋亡都发挥着至关重要的作用。

近年来，随着对细胞凋亡过程研究的深入，人们试图通过已有的研究对癌症、阿尔茨海默症等疾病进行探索。对于“长生不老”、可以逃避人体免疫细胞攻击的癌细胞来说，研究人员希望激发癌细胞的细胞凋亡，使其自生自灭，达到消弭癌症的目的。

图| 细胞凋亡以触发波的形式传递（图源：Science）

在如阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等此类神经退行性疾病中，细胞凋亡所扮演的角色同样不容忽视。如果可以成功抑制细胞凋亡过程相关基因的表达，则可以成功维持大脑体积及神经细胞的状态。

毋庸置疑，细胞凋亡遍布生命过程，但一直以来这一“自杀”信息是如何在细胞内传递的却饱受争议。一部分人认为，传递凋亡信息的信号以分子扩散的形式在整个细胞内传播，而另一部分人则认为像多米诺骨牌一样，触发波才是细胞内信号传递的正解，多年来双方相持不下。

死亡信息的出场方式—燎原之火

基于这一争论，来自斯坦福大学的系统生物学家 James Ferrell Jr. 和程显瑞展开了他们的研究。

为解决这一问题，他们首先选取非洲爪蟾卵细胞作为研究对象，提取出其中的细胞质并激发其细胞凋亡过程。通过一种荧光技术对与细胞凋亡激活相关的蛋白进行标记，研究者观察到绿色的荧光在以恒定的速度—约为每分钟 30 微米移动，这意味着细胞凋亡正在发生，并且是以触发波而非扩散（如果通过扩散传递，速度将逐渐减缓）的形式进行传播的。

用多米诺骨牌来形容触发波可以说是再形象不过了，最初的骨牌倒下，但却将力量传递给了下一张骨牌，前赴后继的将能量传递下去，直至最后一张骨牌。

就像燎原的星火一样，细胞凋亡过程中最初被激活的半胱天冬氨酸蛋白酶（caspases）继续激活其他临近的 caspase 分子，以触发波的形式向外传播，直至整个细胞都接受到“自杀信息”。

那这到底是不是细胞中细胞凋亡信息传递的真相呢？为了进一步验证自己的猜想，研究者们这次选择在完整的非洲爪蟾蛙卵细胞中进行试验。研究者注意到，当非洲爪蟾卵细胞死亡时，卵子表面会生成一种色素沉着波纹，以恒定的速度穿过卵子，类似的，速度同样约为每分钟 30 微米左右。同时研究者发现表面有色素沉积波纹的细胞中含有激活的 caspase 分子，而没有沉积波纹的卵子则不含有，证明了色素沉积波纹与细胞凋亡的关系，同时进一步验证了在完整的细胞内，细胞凋亡同样是以触发波的形式传递的。

尽管每分钟 30 微米的速度看起来似乎可以被称为龟速，但是在仅有十几或者几十微米直径的细胞中，这个速度意味着启动死亡模式仅仅需要几十秒或几分钟。同时，相比于扩散这种传播模式，触发波表现的更为稳定、恒定，尤其是在长距离传输中，表现的更为可信。

图 |James Ferrell 发现了触发波在细胞凋亡过程中的重要作用（图源：斯坦福官网）

事实上，这并非是触发波这种信息传递形式的首次发现，在细胞生命的每一天，触发波都在发挥着不可取代的作用。对于多细胞生物而言，触发波存在于细胞周期中—细胞分裂的信息通过触发波传遍整个细胞。大脑的神经元动作电位也有他们的踪迹—沿着轴突传递的电信号，也是触发波。

但如今他们第一次与细胞凋亡扯上了关系。“这是大自然使用触发波的又一例证，”Ferrell 说到，但他并不满足于此，目前他的研究团队正在试图找寻触发波与先天免疫系统中细胞之间信息传递的关系，如果病毒可以在细胞间一个传一个，那么免疫信息为什么不可以呢？

在生物学的研究过程中，如何健康长久的生存是研究的最终目的，而对于死亡的了解却是其中的关键。“有时，我们的细胞死掉，但我们希望的却恰恰相反，比如神经退行性疾病中的神经元。有时，我们的细胞不会死亡，但事实上我们却巴不得他们死掉，比如癌症中的癌细胞。如果我们想要干预细胞过程，那么我们首先就需要理解细胞凋亡是如何受到调节的。”

“而今，生物学家们正在意识到触发波在生物信息传递中的重要作用” Ferrell 说到。而随着研究者将触发波通讯的思路应用于免疫系统的研究中，也许触发波将会有更重要的生物学角色被发现。

参考：

http://science.sciencemag.org/content/361/6402/607

http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/08/in-apoptosis-cell-death-spreads-through-perpetuating-waves.html（转化医学网360zhyx.com）