晴天霹雳：PPI又传坏消息，可致肝癌！

作者：gsdtom

导  读

当PPI服用者刚刚对胃癌风险的担忧稍微有点淡忘的时候，又一则消息如晴天霹雳扎中了他们的心。

当PPI（质子泵抑制剂）服用者刚刚对胃癌风险的担忧稍微有点淡忘的时候，又一则消息如晴天霹雳扎中了他们的心。英美多所大学的研究者联合发现，质子泵抑制剂竟然还有引发肝癌的风险！

研究者采样了苏格兰1993-2011年的“基层医疗临床信息网络”（ Primary Care Clinical Informatics Unit ，PCCIU）数据，以及UK Biobank47万人的数据。分析发现，使用PPI的患者其肝癌发生风险与对照组相比，提高了80%以上，服用奥美拉唑者尤其明显。

这让PPI用户情何以堪？日子还能过得下去吗？真的好忧伤！

惊愕之下，再次翻看之前PPI致癌的报道。

2013年，来自首尔国立大学医院的 Sang Min教授团队在WJG上发文，认为PPI等抑酸剂可能会增加胃癌的风险。随后APT、CGH等杂志也相继发文，认为长期应用PPI可以造成肠嗜铬样细胞增生或类癌形成。2017年12月，GUT上的一篇文章一石激起千层浪！香港大学梁伟强教授团队回顾了2003-2012年香港全港性健康数据库，发现即使根除HP后，仍有部分患者会发生胃癌，而这一现象归咎于长期服用PPI可继续加重HP导致的胃炎。此文立刻引来学术界的激烈口水战。

PPI不止有致癌之虞，还有多重可能的副作用。原国家食药监总局在2013-05-31日就发布药品不良反应信息通报，提醒警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险，关注与氯吡格雷的相互作用。

爱之深、责之切。PPI尽管上市几十年，但始终在严格的科研人员目光所及之内。

胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H⁺与小管内K⁺交换。PPI通过抑制H⁺/K⁺-ATP酶，破坏了“水泵”，H⁺到不了胃腔，无法与CI^-形成胃酸，“田野”干涸。

PPI高效、特异、长效，抑制包括基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。通俗点说，造酸工厂的出口被封杀以后，不管你怎么努力都无法形成胃酸。

所以自第一个PPI药物奥美拉唑1987年在瑞典上市以来，PPI能快速治愈溃疡，成为了临床应用广泛、疗效最好的抗酸剂。

但或许福兮祸所伏。强大到不讲道理的超能力，让胃酸分泌这样一件生命活动理所应该的功能，被过度压抑。失去了胃酸的保护和滋润，胃已经不是原先的胃了。胃腔的环境，从一个极端走到了另一个极端。

长期服用PPI造成胃内低酸环境，在负反馈机制的作用下胃泌素升高，继而胃泌素作用于胃粘膜的肠嗜铬样细胞上的胃泌素受体（CCK-2受体），并刺激该细胞增生，从而形成神经内分泌肿瘤、胃癌、肝癌，且肝细胞受这一症状影响最大。2015年APMIS杂志就有相关内容的文献发表。几年前的动物实验中也已证实，PPI可导致小鼠发生肝脏肿瘤。

本次发现PPI致肝癌的研究者认为，PPI有多种机制可能导致肝癌，其中，最明显的一个机制就是高胃泌素血症。

另一个机制是，胃酸分泌被抑制后，肠道菌群增长会加速。过量肠道菌群使得胆汁酸水平大幅度提高，影响肝脏分泌功能。高水平胆汁酸造成炎症和DNA损害可导致肝细胞和胆管细胞受损，引发癌症。2017年，Nature子刊上发表过一项动物实验，证实过这种机制。

治疗效果很明显，价格又很亲民（关键是进医保了。2017年《国家医保药品目录》收录的治疗消化性溃疡和胃食道反流的处方药物有12个，质子泵抑制剂是数量最多的亚类），胃病患者几乎人手一盒。现在却被曝出多种风险。

对PPI，该说爱你还是恨？

PPI因为应用范围很广，所以它致癌的消息引起了一阵大骚动。但实际上，所有的药物都只有在合理应用中才能最大程度保证安全。现在临床上还有一些药物，使用不当，也有致癌风险。比如长期服用解热镇痛药可引起膀胱癌。长期服用抗肿瘤药环磷酰胺可诱发膀胱癌、淋巴瘤和急性白血病；雄激素类药物对肝脏具有一定的损害作用，长期服用可诱发肝癌。长期应用黄体酮，可诱发宫颈癌。

有病就要治，但是得选合适的药，还得看着说明书，遵着医嘱用。更不能把毅力用在这上面，盲目给自己开长期药方。

可惜，临床上碰到的不少病人，都是自以为是的“药神”。

很多时候，我们都把责任推给了使用的产品，而不去追责使用者是否存在不当过错。

PPI并没有原罪，而是因为医生过度推崇，患者十分满意，国家可以买单，多方面造成了PPI的滥用。长期服用，药效之外的副作用就显示了出来，包括肿瘤，的确很可怕。

该有必要让医患管多方都冷静下，思考这种现象的来源，以及如何解局。

2017年，由8名消化科医师和1名全科医师组成的国际专家小组，就非处方PPI使用的安全性和获益问题达成18条共识。共识表明：非处方服用PPI时多数患者在用药第1天症状即可得到改善，其不会掩盖早期食管癌及胃癌的表现，不会影响消化性溃疡及GERD的自然史，不增加社区获得性肺炎的风险，更不会显著增加心血管事件，也不需要常规检查骨密度及钙、铁等元素，但是非处方PPI可能增加感染性腹泻的风险，肝硬化腹水患者及同时服用其他药物的患者，应在医师指导下使用PPI。妊娠期妇女可以使用B类处方PPI治疗烧心。关于非处方PPI导致艰难梭菌感染证据尚不充足。

归根到底，合理使用，利大于弊，遵从医嘱，无需担心。

再说了，医保上那么多的PPI，也没必要单恋“奥美拉唑”一枝花。

（转化医学网360zhyx.com）