如何使基因测序更好地服务于我国精准医疗

柴映爽，前Life Technologies（现为赛默飞公司收购）公司全国临床与科研事业部销售总监、前赛默飞公司全国临床市场战略总监。

如何在诊疗过程中根据人文、伦理、政策、经济等因素，平衡有用和无用信息，并确保这些信息的准确可靠，是目前基因测序在推动精准医学发展时需要解决的自身问题。

基因测序和精准医疗是近年来讨论很热的两个概念。这两个词之所以能联系到一起，主要是因为越来越多与疾病有关的基因得到确认，而更加个性化诊疗的需求，正在对传统的医学模式提出挑战，同时技术进步导致基因测序成本大幅降低，使得人们看到了它应用于临床诊疗的前景。

在美国国家卫生研究院（NIH）2015年颁布的精准医疗白皮书中，将精准医疗定义为“一种新兴的综合考虑到居民基因、环境、生活方式等变量的疾病预防和治疗手段”。关键词为基因测序、肿瘤、个性化。国内的精准医疗尽管被列进了“十三五”规划，但一直没有一个官方的解释。

当代医学的诊断治疗主要以西医的解剖学为基础发展而来，基因似乎可以超越解剖形态学的框架，在另一个维度上来解释和揭示疾病发生发展的变化。但是，由于基因测序相关技术还不够完整丰富，基因异常与疾病发生也不完全是一一对应关系，因此目前更多还是作为传统诊断的补充优化。

人类基因组的奥秘尚未完全揭开，基因测序的结果常常将明确和不明确的基因信息混杂，如何在诊疗过程中根据人文、伦理、政策、经济等因素，平衡有用和无用信息，并确保这些信息的准确可靠，是目前基因测序在推动精准医学发展时需要解决的自身问题。

国内基因测序市场的现状

国内的基因测序公司大部分以中下游应用开发为主，以临床方向居多，如肿瘤、孕前筛查、产前筛查、胚胎移植前诊断/筛查（PGD/PGS）、新生儿遗传病、血液病等。其他的临床领域，还有待推动和基因测序结合。近年来国家注重科技创新，大量资金进入一级市场寻找标的，客观上也为基因测序产业注入了充足的血液。国内的基因测序公司可谓正处于群雄并起、逐鹿天下的时代。

无创产前筛查已经由几家拿到国家食品药品监督管理总局（CFDA）注册证的公司形成较为清晰的市场格局，接下来打破这一市场格局的机会在于更换平台和增加检测内容。目前，很多公司集中在肿瘤领域，远较做无创产前筛查的公司为多。肿瘤市场有很大的想象空间，然而，市场能否持续增长还受限于上市药物。

产业界推动了基因测序市场，但单靠产业界推动的话是存在问题的。在中国的国情下，临床医生的科研压力很大，因此，当基因测序公司以科研角度切入医院合作的时候，医院普遍比较欢迎。但是，当这些公司想将业务扩展到常规临床诊断时，面对原客户的定位转变、复杂的医院环节、临床流程的多样性、商业代理的关系处理等，往往不如传统的医疗行业公司那么得心应手，对业绩的增长缺少可持续的有效策略。精准医疗是基因测序的主要目标市场，市场不能扩大的话，可能会导致这个行业很多公司出现“B轮死”“C轮死”的现象，对国内精准医疗的发展会带来短期的阵痛。

如果对医生做一个调查会发现，很多医生听说过基因测序，但是对技术原理并不了解，不明白各家测序公司的测序数据质量为何会有差异。大部分医生对市场上各家基因测序公司的临床检测产品，其实很难有辨别力。

这里面反映出的事实是，首先，行业缺少能区分产品好坏的官方标准，医生只能依靠自己的直观感受，或是对公司的好恶程度来判断。其次，样本外送检测的模式并不利于对医生的学术教育。第三方临床检验中心的公司出于成本考虑，一般不会专门建立专业队伍对临床医生进行专业推广，有些会委托第三方如传统医药代表来做这方面的工作，但这类非自建的团队在基因这个领域的专业度明显不足。医生一旦碰到检测结果有疑问时，缺乏及时的技术服务支持。第三，目前的高通量测序仪并非一体化仪器，从样本到最终报告结果涉及提取、建库、优化、上机、生信分析、数据判别等，步骤环节过多导致流程质控难以标准化，不同检测机构所做出的检测结果有可能不完全一致，碰到这种问题时，医生很难去分析各环节对最终检测结果的影响程度。

在一个真正的精准医疗市场中，临床医生必须是将基因测序应用于临床的主体。只有临床医生才能最先意识到技术与临床之间存在的缺口，但是，前提是他们必须对基因测序的技术认识不断提高。令人兴奋的是，围绕基因测序在临床中的应用一直有很多讨论。早期多数是讨论基因检测的结果对诊断和治疗有何意义，近年来则主要围绕着标准如何建立和统一，待这一问题解决之后，下一步讨论的内容则可能是如何强化服务体系，如患者的咨询、费用的支付、流程的缩短、基因信息的更新等。这些都越来越需要大量临床医生的参与。

可以看到，若要使基因测序能进一步推动我国的精准医疗市场，应用主体需要落实在医院。产业界需要转换为辅助推动角色，从前期的技术教育临床转为后期的临床引导研发，基因测序需要从神秘变得简单。这个方面的推动需要有政策做适当引导。

技术与政策如何协调发展

技术革新的目标是为了降低现有成本。基因测序这些年能够发展，主要得益于成本的下降。目前，这一技术的主要推动者仍是Illumina公司，另一家赛默飞（Thermo Fisher）公司则在具体应用落地方面更加有经验。

高通量测序仪的试剂都不通用，仪器厂家可以通过调整试剂价格来影响中下游。若要使我国患者真正受益于新技术带来的成本下降，产业界对上游仪器的开发必不可少。Illumina公司推出的大通量测序平台如X10、Novaseq系列虽然能够降低单个样本的测序成本，但这一成本下降却是以必须同时运行更多样本为前提的，这一点并不符合以医院为主体开展基因测序诊断时的需求。

医院需要的是通量灵活可控、操作步骤较少、运行时间较短、报告简单明了的诊断设备，这样才能提高整个诊疗流程的效率。国内近年来研发上游仪器平台的创业公司明显增多，华大基因、瀚海基因、华因康等公司也都推出了自己的原创高通量测序仪，虽然还面临技术细节改进和商业经营能力的压力，但对于改善未来整个国内的基因产业链环境是一个正面的促进。

造机器殊为不易。高通量测序仪的工作环节涉及很多技术难点。例如，测序读长跟聚合酶的活性保持时间密切相关，但拥有制造高质量酶的先进技术的公司并不多。测序前的聚合酶链式反应（PCR）会引入碱基错误并随循环数而累积，但这一流程很难更改。信号采集的速度会影响整体测序的实验时间，如何提高采集速度和优化图像文件需要非生物行业的基础。上游仪器开发的风险高、投入大、周期长，对风险资本要求苛刻。如果政策上有精准调整，无疑是产业的强心针。

目前，高通量测序仪还属于CFDA三类医疗器械的范围。三类医疗器械一般是“植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械”，高通量测序仪是否一定符合这一点，颇值得商榷。CFDA已将一代Sanger测序仪划为二类，FDA也将高通量测序仪作为二类管理。如果能够将我国自主研发的高通量测序仪改为二类，相关试剂盒继续按三类执行，定有助于国内的仪器研发企业减轻前期负担，激励更多的仪器创新。

政策的明确有助于整体市场的扩大。2014年，几家高通量测序的无创产前筛查试剂盒获批后，像华大基因、贝瑞和康等厂家的销售量增长都超过了100%。但是，CFDA之后再没有批准过任何试剂盒上市。究其原因，还是因为高通量测序这一技术与现行注册法规适合的产品特征存在不相容之处。例如，有些遗传性的疾病基因明确，但难以确定热点突变，需要进行全外显子测序或是更为经济有效的医学全外显子测序，但在注册报证时找不到合适的法规。生物信息分析软件更新，或变异判定所使用的参考数据库本身在更新，按照现行标准可能产品就要重新报证。

一个进展是，国内近期或许会有肿瘤领域的基因测序试剂盒得到批准。这一类申报的试剂盒均为基因数量较少的检测面板（panel）。但是需要看到，对癌症治疗的革新还是要通过多基因的大panel来进行，因此即便小panel被批准，也不可能禁止多基因的大panel存在。否则，企业为注册小panel付出的大量成本可能得不到足够的回报。因此，政策最好能选某一类细分的适用患者人群，对小panel有一个明确的范围保护。

FDA虽然批准了Foundation Medicine和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的肿瘤多基因检测，但仍然限制在厂家自己的实验室进行，本质上还是一种实验室开发测试（Lab Development Test，LDT），并非可以供各家使用的试剂盒。国内目前没有这种情况，但不排除CFDA以FDA作为借鉴。国内即便有这种形式获批，对厂家的业务实际提升也很有限。

对于政策来说，很多细节的处理也会影响监管效果。比如说细胞游离DNA（Cell free DNA）测序样本的运送，需要可靠的方式保证运输过程中血液样本的新鲜，在对临床检验中心的监管方面还存在困难。又比如Q30通常用于测序数据的质量控制，但是，DNA甲基化测序文库制备困难，不同测序平台上Q30的表现不一致，测序和分析质量以最终获得的样本中CpG百分比含量为评判标准更合适。

基因测序是朝阳行业，远未结束。未来的发展情况，一种可能是伴随计算机技术性能的跃进，生物信息学迅速简单化，使得这一技术去中心化，成为每个医院实验室的桌面仪器。另一种可能是出现物流方式和云平台的革命，使得技术流程被分解，前期环节在医院完成，后期环节更加大规模中心化。这两种情况都会使医生操作和使用基因测序更加容易，加速促进精准医疗的到来。（转化医学网360zhyx.com）