PD-1、CAR-T和癌症疫苗,免疫治疗正逐步攻克癌症!

2000年左右，美罗华、赫赛汀和格列卫等靶向药物接连获批上市。其中，格列卫将慢性粒细胞白血病的5年生存率从不到30%提高到90%以上，翻了2倍多，一大批原本救治无望的患者，实现了临床治愈。

从那时起，人类对抗癌药的研发有了新的认识，也真正看到了治愈癌症的希望。

免疫治疗的实现可以说是让人类离治愈癌症又迈出了一大步。

从2011年疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获批，到2014年PD-1抗体获批，再到2017年CAR-T细胞免疫疗法获批。免疫治疗已经让我们看到一个又一个奇迹。

不过，更让我们震惊的是，免疫疗法抗癌效果的持久性。

很多多次化疗无效的患者接受免疫治疗之后，已经存活超过5年，实现了临床治愈。

被封神的PD-1抑制剂，晚期非小细胞肺癌治愈率翻5倍

上个月，耶鲁大学医学中心的研究团队在美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了CA209-003临床研究的后续随访数据。这也是免疫检查点抑制剂迄今最长的随访研究。

CA209-003，是2009年启动的多中心I期临床试验，截止2013年，一共收治了129名多次治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者被分为三组，分别接受1、3、10 mg/kg的PD-1抗体Opdivo治疗。

在不考虑药物剂量的情况下，所有患者的5年生存率高达16%；单独来看，3mg/kg组的患者表现最亮眼，5年生存率高达26%！要知道对于晚期非小细胞肺癌患者而言，5年生存的历史数据只有1%-8%。

研究人员还发现，患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关。如果患者的PD-L1表达水平超过50%，那么5年生存率高达43%。由于患者人数的限制，这还是在是没有区分用药量的情况下的数据，如果这些患者都接受3mg/kg的剂量治疗，效果肯定会更好。

战神CAR-T，3成ALL负荷轻患者实现临床治愈

Emily Whitehead和Layla这两个小姑娘的故事，说到CAR-T几乎没有人不会提及。2018年是Emily接受CAR-T治疗后的第6个年头。

搁在前两年，我们还会说，“这简直就是奇迹啊！”

纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究者们，最近在《新英格兰医学杂志》上发表了一项重磅研究成果，他们用一个迄今最长的CAR-T细胞治疗随访告诉我们，之前发生在Emily身上的奇迹，正在越来越多的人身上发生。

在2010到2016年之间，Michel Sadelain在MSKCC招募了83名难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。其中有53名患者接受了19-28z CAR-T细胞免疫治疗。中位年龄44岁，大部分都接受过多种治疗方案，其病情各有轻重，基本包括了各类型的病人。

经过单次注射MSKCC开发的19-28zCAR-T，患者的响应率达到了98%以上（52/53）。在1到65个月的随访时间内，有44名患者的疾病完全缓解，缓解率高达83%，中位生存期12.9个月。

更加厉害的是，研究者们发现，相较于治疗时疾病负担重的32位患者，疾病负荷较轻（异常增生骨髓细胞占比<5%）的21名患者，从治疗中获得的收益更大，中位生存期达到了20.1个月！

特别要说的是，这些疾病负荷较轻的患者，有7名在被确诊五年之后仍旧好好地活着，这意味着他们是有可能被治愈的。

崭露头角的癌症疫苗，首次出现患者被治愈

去年7月份，美国达纳-法伯癌症研究所宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功。

临床试验结果显示，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月（近3年）内无复发。另外2人肿瘤仍然存在，在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。

研究结果显示，在13位接种疫苗的患者中，8人肿瘤完全消失且23月（近2年）内无复发，其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，有2人出现肿瘤缩小，其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退。

这是癌症疫苗首次在临床试验中取得成功。这两项研究成果背靠背发表在同一期《自然》上。在全球范围内引起了极大的轰动。

没想到，据上次的重磅研究还不到一年的时间，来自宾夕法尼亚大学和洛桑大学的研究团队又在个性化抗癌疫苗领域取得了重大突破。引人瞩目的是，CAR-T治疗领域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也参与了该研究。

这是一项开始于2010年的I期临床研究。Kandalaft团队招募了25位晚期（处于Ⅲ期或Ⅳ期）卵巢癌患者，她们均经历过复发，且化疗和免疫治疗都对她们不起作用了。研究者们把患者自身的树突细胞（DC）与癌细胞提取出来共培养一段时间，再把这批已经对癌细胞特征“知根知底”的“眼线”输回患者体内。

这25位患者被分为三组，第一组（n=5）只接受疫苗，第二组（n=10）同时也进行贝伐单抗治疗，第三组（n=10）在第二组的基础又加了低剂量的环磷酰胺治疗。她们均注射过至少五次疫苗，并在随后进行两年的随访。

虽然有些患者的T细胞没能被激活，但是那些T细胞被激活的患者在两年内的生存率是100%；而那些没有被激活的患者，两年内只有25%。

尤其值得一提的是，有一位46岁的患者，她患有Ⅳ期卵巢癌，已经接受了5期化疗均无效果，可以说是回天乏术了。在参加本临床研究的两年中，她一共注射了28次疫苗，此后五年没有复发。

5年无癌。个性化抗癌疫苗也可以达到临床治愈的水平了。

癌症免疫治疗的尝试，最早可追溯到1890年代。

当时纪念斯隆-凯特琳癌症中心的外科医生William Bradley Coley（1862–1936 )在对癌症的常规治疗失去信心之后，开发了一种细菌疫苗，癌症患者接受治疗之后，肿瘤消退。他后来在这个领域又做了大量的工作。正因为他在这个领域做出的杰出贡献，他也被学界称为“免疫治疗之父”。

遗憾的是，在那个年代，由于免疫治疗没有像手术、放疗和化疗那样的标准。直到William Bradley Coley去世，他也没能看到免疫疗法造福更多的患者。但是他在癌症免疫治疗领域的探索，给后面的科研人员太多的启示。

120多年过去了，随着各种免疫疗法不断被FDA批准，免疫治疗越来越规范，人类距离战胜癌症的目标也越来越近。（转化医学网360zhyx.com）