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六大靶点系列|肿瘤“饥饿”疗法重要靶点——VEGF

首页 » 研究 2018-08-24 抗体圈赞(10)

导读	肿瘤“饥饿”疗法重要靶点——VEGF

VEGF单抗的作用原理是阻断肿瘤血管生成，目前常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌以及老年黄斑变性（国内临床阶段针对的适应症集中在肺癌和结直肠癌），对于驱动基因阳性的NSCLC小分子TKIs为一线治疗方案，对于驱动基因阴性的非鳞状NSCLC一线治疗方案为贝伐珠单抗联合化疗；结直肠癌中主要适用于KRAS或BRAF突变阳性的转移性结直肠癌。在黄斑变性领域由于融合蛋白的注射频次低价格也更具优势所以销售好于单抗类药物。目前上市的大分子药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗等。

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是胚胎发育，骨骼生长和生殖功能期间生理血管生成的关键调节剂。同时VEGF也与肿瘤相关的病理性血管及眼内新生血管病症相关。

VEGF信号系统较为复杂，包含5种配体VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF，以及三种酪氨酸激酶受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，各配体对不同受体的亲和力和选择性存在差异。VEGF-A能与VEGFR-1和VEGFR-2结合，PIGF和VEGF-B与VEGFR-1结合，VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3特异性结合。

在所有配体中，VEGF特指VEGF-A，在血管生成和维持过程起到的不可替代的作用。VEGF-C和VEGF-D是介导淋巴管生成的配体。其中VEGF-C可通过VEGFR-2介导血管生成，通过VEGFR-3介导淋巴管生成。在所有受体之中，VEGFR-2扮演着最主要的作用，几乎介导所有VEGF已知的细胞应答，VEGFR-1的作用尚未完全清楚。

图表1. VEGF配体家族及VEGFR受体家族

VEGF与VEGFR-2的结合激活一系列信号转导分子，例如磷脂酶Cγ（PLCγ）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），进而引发细胞内一系列级联反应，最终的作用包括细胞分裂、迁移、血管渗透性改变和促进细胞存活。实验证明VEGF能增加血管通透性，导致肿瘤通过循环传播，也导致更多的养分向肿瘤部位输送；同时VEGF也能招募循环系统中的内皮前体细胞，并作为新生肿瘤血管的构成成分。尽管存在多种肿瘤血管生成因子，但其中VEGF被选为肿瘤治疗的主要靶点，是癌细胞自身基因突变和肿瘤微环境的原因，肿瘤微环境特别是低氧、炎症因子以及炎症相关细胞聚集，使得VEGF表达量上调。在许多实体瘤中，肿瘤细胞往往都有着VEGFRs高表达基因突变。

图表2. VEGF激活VEGFR-2相关下游信号通路

单抗类药物获批结直肠癌、肺癌等，小分子TKI多获批肾细胞癌等

抗VEGF药物是阻断血管内皮生长的药物，常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、NSCLC等以及老年黄斑变性，药物主要包括单克隆抗体和小分子TKIs。

图表3. VEGF/VEGFR抑制剂分类

图表4. 抗 VEGF/VEGFR药物情况概览

用于肾细胞癌治疗的单抗类药物仅有贝伐珠单抗，且联用了干扰素增强治疗效果。可能由于肾脏的滤过作用，大分子药物对肾细胞癌的穿透性较差。通过对比贝伐珠单抗和舒尼替尼的治疗情况，尽管联用了化疗药物，贝伐珠单抗的治疗效果在ORR和PFS的增益上均不如单用舒尼替尼。一定程度上反应了在肾细胞癌治疗领域，单抗类药物不如小分子TKI药物。

图表5. 抗VEGF药物在肾细胞癌中的应用

多靶点抗血管生成及联用免疫疗法成为抗VEGF新方向

肿瘤血管的生成是由促血管生长因子信号传导来实现（如VEGF等），因此抑制VEGF的抗肿瘤疗法对部分实体瘤有效。抗VEGF治疗并非在所有的肿瘤中都有效，失败的原理主要包括：肿瘤异质性导致的敏感性不同；肿瘤血管生成的多种信号通路；浸润的基质细胞导致的抗性；抗VEGF导致的肿瘤转移性增强；VEGF抑制免疫应答。

1. 肿瘤异质性导致的敏感度不同

图表6. 肿瘤异质性导致对不同抗血管生成疗法敏感性不同

2. 存在多条信号通路介导肿瘤血管的生成

图表7. 肿瘤绕过VEGF通路生成血管示意图

当VEGF信号途径被阻断，其他信号转导途径也可以刺激血管生长。比如表皮生长因子、胎盘生长因子等。研究表明VEGF的靶向治疗和这些因子的治疗能起到协同作用，能明显改善疗效。由此可以部分解释一些多靶点的TKIs（比如舒尼替尼、索拉菲尼等）治疗效果的优良性，其可以抑制VEGF、FGF和PDGF在内的多种促血管生成信号的传导。

3. 浸润的基质细胞导致对VEGF的抗性

图表8. 肿瘤细胞外环境中的基质细胞部分导致对VEGF的抗性

肿瘤是由癌变的恶性增殖细胞和不同的基质细胞类型组成的群落，这些基质细胞包括成纤维细胞和不同种类的免疫细胞，可促进肿瘤生长和产生抗药性。目前确切机制尚不明确，但已知的是基质细胞可以通过分泌生长因子如BV8促进肿瘤血管生长或者肿瘤细胞的存活。

4. 抗VEGF导致的肿瘤转移性增强

图表9. 抗VEGF导致肿瘤细胞向肺部转移图解

2014年发表在《Angiogenesis》期刊上的一项临床前研究表明，VEGF靶向治疗可促进肿瘤的侵袭与转移。目前仅发现在舒尼替尼对乳腺癌和黑色素瘤的治疗中，尽管抑制了原发性肿瘤的生长，但治疗的肿瘤侵袭性更强，在肝和肺处的肿瘤发生率增加。一个可能的原因是TKIs可以引起肿瘤产生相关循环因子（包括G-CSF，SDF-1α和骨桥蛋白），这些因子的变化可能会导致肿瘤的转移。

5. VEGF被证实抑制免疫应答，抗VEGF药物与免疫疗法联用成为新方向

VEGF单抗与免疫检查点抑制剂联用成为新的治疗方案之一（例如CTLA-4，PD-1或者PD-L1单抗）。越来越多文献表明VEGF除了促进血管生成的相关作用，还有抑制体内免疫应答的作用。VEGF可以抑制树突细胞（DC）的成熟并破坏造血前体细胞的正常分化；VEGF还可以诱导DC上免疫抑制相关分子PD-L1的表达；还可以通过免疫调节T细胞（TReg）上的神经毡蛋白1（NRP1）信号激活抗原特异性免疫调节T细胞（具有下调T细胞作用效果）。因此VEGF单抗药物除了确定的抗血管生成作用之外，还可以间接激活免疫应答促进T细胞的肿瘤浸润效果，以及启动和激活T细胞对免疫抗原的响应，辅助增强免疫检查点抑制剂的作用。

图表10. VEGF在免疫抑制中的作用机制

PDGF——辅助血管生成的其他重要靶点

PDGF（Platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子）是调节细胞生长和分裂的众多生长因子之一。PDGF在血管生成，成熟血管的生长，成纤维细胞、成骨细胞、肌腱细胞、血管平滑细胞和间充质干细胞等有丝分裂以及细胞的趋化性、定向迁移中起着重要作用。

PDGF多为同源二聚体的形式发挥作用，PDGF是可以由两个A亚基（PDGF-AA），两个B亚基（PDGF-BB）或AB亚基（PDGF-AB）组成的二聚糖蛋白。PDGF信号传导网络由五种配体，PDGF-AA至PDGF-DD包括（PDGF-AB）以及两种受体PDGFRα和PDGFRβ组成。基本上所有的PDGF都是二硫键连接起来的同源二聚体，但只有PDGF-AB可以形成功能异源二聚体。

图表11. PDGF和PDGFR之间的相互作用

PDGF信号通路需要酪氨酸酶的激活，PDGF的受体PDGFR也是酪氨酸激酶受体的一类，包括PDGFRα和PDGFRβ，其中PDGFRα与PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB和PDGF-CC结合，PDGFRβ能高亲和性识别PDGF-BB 、PDGF-AB和PDGF-DD。当与PDGF结合活化后，这些受体二聚化，磷酸化位点被激活并向下游传导信号，例如PI3K途径或者通过活性氧（ROS）介导的STAT3途径的激活，调控的作对象包括基因表达和细胞周期。

PDGF过度表达促进血管生成和肿瘤增生，其在胚胎发育、细胞增殖、细胞迁移和血管生成中起重要作用。PDGF的过度表达与动脉粥样硬化、纤维化疾病和恶性肿瘤等疾病相关。实体瘤胞外基质中的血管、成纤维细胞和肌肉成纤维细胞都会表达PDGF，这些细胞的PDGF激活将会促进肿瘤增生。

目前抗PDGF药物尚未有成功的临床结果出现。2014年诺华以10.3亿美元收购了Ophthotech Corporation处于III期临床的抗PDGF药物Fovista。2017年8月Fovista III期临床失败，从公布的数据看是否联用Fovista与阿柏西普或贝伐珠单抗单药相比并无明显益处。

典型抗VEGF药物-贝伐珠单抗

贝伐珠单抗（Bevacizumab），商品名安维汀（Avastin）是Genentech公司（罗氏子公司）产品，是第一个针对VEGF 靶点的人源化单抗，具备高亲和力且特异性地结合 VEGF，被认为是晚期非小细胞肺癌一线标准治疗方法之一。自从2004年获得FDA批准，与化药联用一线治疗转移性结直肠癌开始，之后获批多个适应症驱动了贝伐珠单抗销售额快速增长。

图表12. 贝伐珠单抗FDA批准时间线

贝伐珠单抗国内获批，结直肠癌和NSCLC治疗效果良好

2010 年贝伐珠单抗在国内获批上市用于晚期或转移性结直肠癌，对于晚期或转移性结直肠癌除了化疗，临床常用的靶向药物包括西妥昔单抗（用于K-RAS、N-RAS、BRAF基因野生型患者）、贝伐珠单抗和瑞戈非尼（三线及三线以上标准系统治疗失败病人推荐瑞戈非尼），其中贝伐珠单抗联合化疗常作为转移性结直肠癌病人的一、二线治疗方案。根据CFDA官网，一项随机、开放的临床试验显示，在一线治疗结直肠癌患者方面的中位生存期提高30%，无进展中位生存期提高70%，且安全性评价良好。

图表13. 安维汀联用化疗较单用化疗使中位生存期提高30%