缬沙坦事件尘埃落定 药物杂质问题值得每一个制药人员深思

近日，国家药典委员会对原发性高血压治疗药物缬沙坦的国家标准进行了修订，让人不禁感慨备受关注的缬沙坦事件终于尘埃落定。但这一事件的发展虽然取得了大家期望的结果，从这一事件所引发的药物杂质问题却值得每一个制药人员深思，不然或许落得"一着不慎满盘皆输"！

图一 截取自药典委员会网站文件

缬沙坦杂质事件回顾

7月6日，华海药业向CFDA报告该公司用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息，并立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，采取主动召回。7月23日，华海药业即已完成国内所有缬沙坦原料药的召回工作。7月29日，CFDA新闻发言人对华海药业缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况做出了介绍，引起了广泛的关注。

8月3日、5日，润都制药和天宇药业又相继爆出旗下缬沙坦原料药含N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，缬沙坦杂质事件继续发酵。

8月17日，国家药典委员会正式对缬沙坦的国家标准进行了修订，根据公告（图一），"必须对生产工艺进行评估以确定形成N-亚硝基二甲胺的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中 N-亚硝基二甲胺的含量符合规定。"此次缬沙坦国家标准的修改与此次缬沙坦杂质事件不无关系。

缬沙坦杂质产生及原料药生产中常见杂质分类

此次缬沙坦杂质事件源于华海药业对工艺的改变。华海药业开发的缬沙坦新工艺中，合成路线中用到了溶剂DMF，而溶剂DMF可与氧化剂亚硝酸钠作用产生杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)。NDMA目前已确定为动物致癌物，靶器官主要为肝和肾。据悉，美国政府工业卫生学家协会也已将NDMA列为人类可疑化学致癌物。

根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，药品中的杂质按其理化性质可分三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。而按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。从以上看，缬沙坦杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)属于：有机杂质-工艺杂质-毒性杂质。由于这类杂质的危害性一般较大，这类杂质往往是药物制备中需要重点关注的类别。

药物杂质研究重要性及杂质研究中需重点关注的问题

只要是影响药物纯度的物质都称为杂质。杂质研究在药物研发及制备中至关重要，比如，青霉素过敏的主要原因之一就是其产品中存在多聚物等高分子杂质。因此，《化学药物杂质研究的技术指导原则》要求：药物研发者应将药品在合成、纯化、制剂制备与贮存过程中实际或可能产生的杂质尽量全面地加以总结。

在各类杂质研究中，需要重点关注的有以下几个问题：1.杂质检测方法的选择和验证。2.研究过程中各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据是制订杂质限度的一个重要依据。3.在确定杂质的限度时，要对杂质的安全性、生产可行性与产品稳定性进行综合分析评估，这一点至关重要。

小结

药物杂质研究是药物研发及制备中重要的方面。对患者来说，药物杂质与患者的用药安全直接相关；对药企来说，不注重杂质分析，一旦"东窗事发"往往会给药企带来巨大的损失，比如此次缬沙坦因杂质问题召回就给华海药业等药企带来了巨大的损失。因此，作为制药人，必须对药物杂质问题进行深思，杜绝缬沙坦杂质类似事件的发生。（转化医学网360zhyx.com）