EGFR突变的肺癌到底能不能用免疫治疗?

免疫治疗明日即将开售，但是很多具有靶向突变的患者朋友却困惑不已，大家从很多渠道都听到这样的说法“EGFR突变的肺癌患者不适合免疫治疗”。这到底是怎么回事？是真的还是假的？小编今天汇总一下数据给大家回答一下。

Part1

初治EGFR突变肺癌患者：靶向优于免疫

目前PD1单药Keytruda在初治晚期肺癌获得了FDA批准，但是，不是用于所有的患者，有两个重要条件：（1）PDL1表达≥50%；（1）EGFR/ALK突变阴性。必须同时满足这两类患者的朋友才能优先选用免疫治疗。这类患者占比27%。很多患者很疑惑，PDL1高表达可以理解，为什么我们靶向突变的不行。小编汇总一下数据告诉大家，靶向是具有驱动基因突变患者的不二选择。

Keynote-001 Ib期试验：

K药治疗EGFR突变的NSCLC患者

既往单中心的Keynote-001试验中发现，Pembrolizumab（Keytruda,K药）治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对没有使用过小分子靶向药（TKI）治疗的患者效果比使用过EGFR靶向药治疗的患者好。EGFR突变NSCLC接受K药治疗的30名患者中，4名未经TK治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显长于之前接受TKI治疗的26名患者（中位PFS，157.5 vs 56天;中位OS，559 vs 120天）。

II期试验：

K药治疗EGFR突变的NSCLC患者

上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究，而且数据量很小。为此，研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性，又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19、21突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现，10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受PD-1治疗的有效率几乎是0（0/10）。进一步分析显示，在这10名患者中，有7位在接受PD-1治疗后，肿瘤趋于稳定状态。在这些患者中，有2位采用了化疗，剩下的7位都接受了靶向治疗。

这些患者接受PD-1治疗疗效不佳，而且影响了后续治疗效果，所以虽然研究数据较少，研究人员还是认为，对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该将靶向治疗放在首选。

除了单药外，PD1单抗联合化疗在初治晚期肺癌也获得了适应症，即keytruda联合培美曲赛+化疗用于晚期初治的NSCLC患者，但是EGFR/ALK依然要阴性。所以无论单药还是与化疗联合，EGFR、ALK突变的患者初治都不要以免疫为主，要靶向先行。在下面IMpower150试验中，采用PDL1单抗A药联合化疗治疗晚期初治NSCLC患者，我么你可以看到EGFR突变的患者依然没有从PDL1的加入方案中获得绝对的治疗优势。（两个都与中线相交，无统计学差异）

Impower150试验：

A药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者

但也有试验挽回了一点面子，即采用免疫治疗黄金组合PD1单抗+CTLA4单抗治疗晚期初治肺癌，似乎有效率还算ok。比野生型的要好。但是治使用单药nivolumab的话，EGFR突变的肺癌患者的有效率又是惨淡。

CheckMate-012试验：

O药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者

CheckMate-012是一项多臂1b期临床研究，旨在评估在不同剂量、不同方案中,Nivolumab单药,或者与Ipilimumab联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性。

Part2

靶药耐药后使用免疫治疗，整体惨淡，I药独秀

对于上述中的初治EGFR突变的患者使用，小编已经说明白，靶向优于免疫化疗。但是如果靶向耐药后呢，能否使用免疫治疗呢？这确实比较难回答，首先FDA对于靶向耐药后的肺癌患者使用免疫治疗是获批的。但是实际经验以及临床数据来看，却让人彷徨。

在下面经典PD1药物K药和O药的二线试验中，我们看到，对于EGFR突变的患者在靶向耐药后分别使用免疫或化疗。不忍看的是，免疫并没有优于化疗，甚至偏向化疗。

Keynote-010试验：

K药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者

而另一种PD-1的抑制剂Pembrolizumab在其III期临床试验中也得出了相近的结论，EGFR敏感突变的患者其总生存获益远不足野生型患者。

图：KEYNOTE-010研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Pembrolizumab获益远不如EGFR野生型患者，方块越往右偏表现化疗越有优势。

Checkmate-057试验：

O药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者

对Checkmate-057试验的582位患者进行亚组分析发现，有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。EGFR敏感突变的患者不能从Nivolumab治疗获益。

图：CheckMate 057 研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Nivolumab治疗后不获益，方块越往右偏表现化疗越有优势。

OAK试验：

Atezolizumab二线治疗EGFR突变的NSCLC患者

OAK试验共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。

图：OAK研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Atezolizumab治疗后不获益

因此，上述的临床试验结果和回顾性分析后，NCCN指南指出，EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱，可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。

图4：回顾性分析发现，EGFR突变或ALK突变的患者，客观缓解率远低于野生型患者

而且，甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变，用PD-1治疗后爆发进展。

当这些数据一锤定音的将EGFR突变的NSCLC患者排除在PD-1/PD-L1治疗之外，认为：EGFR突变的NSCLC患者使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，而靶向治疗的有效率高达70%以上，而且可能出现爆发进展，以及副作用增加的结果，但是令人欣喜的是ATLANTIC试验。该试验是阿斯利康的PD-L1作为二线及二线以上治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的2期临床试验。

ATLANTIC试验：

Durvalumab三线治疗EGFR突变的NSCLC患者

在该试验中，EGFR突变的患者，如果PD-L1表达率≥25%，其也能从Durvalumab的治疗中获得更多的生存获益，ORR为12.2%，总的OS达到13.3个月，绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亚组分析，还多2.4个月。因此，该项研究认为，如果患者具有EGFR突变，但是PDL1表达≥25%时，也可以从PDL1单抗IMFINZI（durvulumab）中获益。因此，一刀切似乎也不是定局。

但是小编在这里要强调一点，在ATLANTIC研究中使用功能的PDL1的检测抗体是SP263，由此抗体检测后在进行评分。不要采用其他免疫药物的抗体检测后按25%来划分，因为不同的抗体患者人群分布是不一样的。比例代表的意义也不一样。

比如，在临床试验人群中，ATLANTIC试验中PD-L1≥25%的患者比例和KNOTE系列试验中的PD-L1≥1%的比例也是很相近的。

此外抽烟史也在其中插了一脚，意大利有项研究发现，揭示了抽烟的NSCCL患者，不管有没有EGFR突变，使用PD-1治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。该研究共有1588名患者，102名患者有EGFR突变，其中有51名患者从来没有抽过烟，34名患者曾经或是现在抽过烟。研究结果为：EGFR突变，抽烟与不抽烟的，使用PD-1治疗，前者的有效率为20.6%，后者仅有1.9%。十倍，残暴的差距！只要抽烟，不管有没有EGFR突变，使用PD-1治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。

而且，似乎靶向与免疫互相伤害。小编曾经分享过一篇由吴一龙教授团队发表在“JTO”上的一项回顾性研究，首次揭示了EGFR突变晚期肺癌原发耐药的免疫机制，确认免疫因素对靶向治疗疗效的影响，同时提出EGFR突变肺癌应用免疫治疗的潜在优势人群。点击链接查看：吴一龙团队新发现：PDL1高表达对TKI靶药疗效具有负向影响！

Part3

为什么？why？

这么多研究比较下来，EGFR突变的免疫治疗曲折重重。有的患者会不公的问为什么？其实这里面是有内部深刻的机理的。

关注免疫的朋友应该了解，我们说的PD1/PDL1药物进到身体主要是激活免疫T细胞，恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。而T细胞为什么能从万千细胞中识别出肿瘤细胞呢，主要是由于肿瘤细胞会由于其内部基因突变等改变出现大量与正常细胞不一样的蛋白抗原。

以此推论，患者突变负荷越大，免疫治疗疗效越好。这一论点已经得到很多研究的证实不容置疑。

而我们的EGFR/ALK突变的患者由于一个驱动基因管天下，其他突变少很多，所以整体突变负荷低于全体肺癌患者，因而免疫疗效不是那么乐观。

综上所述

初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估，免疫似乎不是唯一选择。

EGFR突变患者适合PD-1免疫治疗的潜在人群为：

1.对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的；

2.有抽烟历史的；

3.多线治疗后仍有PD-L1高表达的。

并不是所有EGFR突变的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗，PD-L1单抗Durvaluamb就给了大家很多转机和可能，特别是PD-L1高表达的EGFR突变的NSCLC患者。

参考文献：

1.Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
2.Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.

3.Garon EB, Lisberg A, Kim KY, et al. Prior TKI therapy in NSCLC EGFR mutant patients associates with lack of response to anti-PD-1 treatment. J Thorac Oncol. 2015;10:S269.

4.A. Lisberg，et al. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Nave Patients with Advanced NSCLC, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.03.035

5.Strong PD-L1 expression predicts poor response and de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation

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