击毁肿瘤“庇护所”，解除肿瘤免疫抑制！

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会将于2018年10月12-14日在上海召开，本次大会特设“肿瘤与免疫”分论坛，邀请了该领域的顶尖专家和学家共同探讨肿瘤免疫治疗新技术、肿瘤免疫治疗临床应用等，敬请期待！

本文主要来探讨肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗之间的关系。

近日，PD-1抗体Opdivo正式登陆中国，在全国50多个城市开售。至此，攻克癌症，我们又多了一个利器。

免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体的应用，是肿瘤微环境调控中特别重要的发现，它改变了人们常规治疗方式和理念，通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活的是人体自身的免疫系统，从而恢复其攻击肿瘤细胞的能力。

这种疗法的成功说明了剖析免疫应答与肿瘤微环境之间的相互作用机制，将有助于提供新的免疫治疗方案，并为个体化精准医疗奠定基础。

TME

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，是恶性种子生长繁殖的“肥沃土壤”。主要由细胞成分和非细胞成分组成，其中细胞成分包括肿瘤细胞本身、炎症细胞、免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞、以及与肿瘤相关的成纤维细胞等；非细胞成分主要包括细胞因子，趋化因子等，它们共同构成了复杂的肿瘤微环境，每种成分都会对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。

肿瘤微环境 (图片来源于网络）

随着肿瘤的增殖，肿瘤微环境也在发生着动态变化，向着有利于肿瘤生长的方向发展，最终帮助肿瘤免疫逃逸，因此可以看作是肿瘤细胞的“庇护所“。

肿瘤免疫抑制性微环境是怎样形成的？

首先，肿瘤细胞的抗原通常呈现缺失状态，比如其表面的主要组织相容性复合体-Ⅰ（MHC-Ⅰ）类分子，这些分子的表达下降回导致肿瘤周围的T细胞活化受阻，从而不能发挥免疫攻击的作用。

其次，肿瘤细胞还利用免疫系统中的抑制性信号通路如PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因-3、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3等造成肿瘤免疫抑制。以PD-1/PD-L1为例，在正常机体中，PD-1/PD-L1信号通路激活可抑制T细胞增殖、活化，减少免疫反应对周围组织的损伤，避免发生自身免疫疾病；而肿瘤细胞表面可以高表达PD-L1，其与PD-1结合后，就可降低肿瘤局部微环境T细胞的免疫效应，从而介导肿瘤免疫抑制。

除此之外，肿瘤细胞还有其他招数，它通过向微环境中分泌释放免疫抑制性因子，如转化生长因子、IL-2、IL-10、血管内皮生长因子等来“驯化”浸润免疫细胞，从而抑制其抗肿瘤作用。

接下来还有招数，就是通过其异常的代谢方式来增强肿瘤微环境的免疫抑制作用。我们知道，正常细胞一般都是通过有氧氧化获取能力，经无氧糖酵解途径的情况很少。而肿瘤细胞呢？肿瘤细胞是通过糖酵解的方式获取能量，即使是氧气再充足，也始终保持着较高无氧糖酵解的速率，被称为“Warburg”效应。通过此方法使微环境处于低氧酸性微环境，继而通过这种环境影响来抑制周围环境中的免疫应答从而帮助肿瘤细胞”免疫逃逸“。另外有研究还发现，正常干细胞接触肿瘤微环境也会演变成肿瘤干细胞。

由于肿瘤细胞的无节制”疯长“，对于一些免疫细胞合成蛋白质和核苷酸必须的氨基酸，如蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、精氨酸等都被肿瘤细胞大量消耗掉了，这直接导致免疫细胞的”营养不良“状态，结果可想而知，这些免疫细胞由于先天不足自然就会出现功能抑制。

以上这些招数都是肿瘤细胞用来逃避免疫攻击的，这正是肿瘤治疗的头疼之处。以往我们的关注点都在肿瘤本身，既然微环境与肿瘤的免疫逃逸有如此重要的作用，我们的目标就应该转移到微环境这个“肥沃土壤“上，重塑肿瘤微环境，解除肿瘤微环境的免疫抑制作用，从而恢复人体正常的抗肿瘤免疫防御系统，增强免疫疗法的疗效，从根本上阻断肿瘤的产生、发展、侵袭及转移复发。

基于肿瘤微环境的免疫治疗策略

以免疫检查点为靶点

正如文章开头所见，针对免疫检查点的免疫治疗已经取得了重大的成功，这也提示我们联合其他免疫检查点组合疗法将会有更大的临床效益，如抗PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂能将晚期黑色素瘤的免疫应答率升至40%左右。未来，选择合适的免疫检查点进行个体化联合治疗将是重要的选择方案。

调节肿瘤代谢改善肿瘤微环境

这也是一个热点。目前，可以通过抑制IDO来抑制肿瘤代谢。如直接抑制IDO活性来抑制色氨酸降解；或干扰色氨酸降解信号来解除其对色氨酸的降解作用，从而避免T细胞的免疫抑制。以上两种IDO抑制剂主要是Epacadostat和indoximod，其中Epacadostat与K药（帕姆单抗）的联合应用已经显示出良好的疗效和安全性。另外，谷氨酰胺酶抑制剂CB-839与O药（纳武单抗）的联合也是当前的热点。因此与肿瘤一场代谢的相关氨基酸的研究将会越来越多。

联合放化疗改善肿瘤微环境

目前，免疫治疗联合放化疗的治疗已经得到了越来越多专家的认可，因为不同的化疗药物可以通过不同的途径激活抗肿瘤免疫。而且化疗还可促进原位肿瘤的抗原表达增加和相关新抗原的增加，这将帮助诱导T细胞的免疫应答和远隔效应来激活机体的抗肿瘤效应。

另外，由于放化疗本身就可以杀死众多肿瘤细胞，如此一来，微环境中就会暴露出大量的肿瘤抗原，随后就会招募来更多的免疫效应细胞，从而改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。这样的联合方法，一方面缩小肿瘤，另一方面重新改变微环境中肿瘤抗原和免疫细胞的分布状况，提高免疫疗效。

除了以上策略外，还包括调节基质成分改善肿瘤微环境的免疫治疗策略等等。

结语

通过以上我们了解到，肿瘤免疫抑制微环境是一个动态的变化过程，其包含了多种免疫抑制机制，要想彻底解决还需更多的方法。虽然目前单一靶向免疫检查点的方法已经取得了不错的疗效，但毕竟可能会寡不敌众，面对肿瘤的多种联合免疫抑制机制，多种方法联合治疗必是未来的发展趋势。

参考文献：从肿瘤微环境角度解析肿瘤免疫治疗的现状与未来  中国肿瘤生物治疗杂志2017年07期

（转化医学网360zhyx.com）