抗癌新革命：NK细胞免疫疗法

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会将于2018年10月12-14日在上海召开，本次大会重在打造高端的学术交流平台，特设“代谢与肿瘤免疫”分论坛，邀请了该领域的顶尖专家和学家共同探讨肿瘤免疫治疗新技术、肿瘤免疫治疗临床应用等，敬请期待！

对于肿瘤免疫疗法，继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T技术为代表的免疫疗法取得颠覆成果后，基于NK细胞的新型免疫疗法纷至沓来。近日，Genentech(基因泰克)豪赌51亿美元宣布和德国生物技术公司Affimed合作进军NK细胞免疫疗法。

什么是NK细胞免疫疗法？

NK细胞免疫疗法具体方法是：通过提取患者体内不成熟的免疫细胞（采血），在实验室中进行活化培养，使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后，再回输患者体内。以此可以打破机体免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，具有治疗和防治肿瘤的双重功效。而且患者只需配合做采血和回输血两个步骤，无需住院。

NK细胞免疫机制

与T细胞不同，NK细胞属于先天免疫系统，拥有一定的优势。

第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别或者扩增。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

直观了解一下超高清显微镜下的NK细胞攻击并消灭癌细胞(如下图）

'攻击"

“瓦解”

"消灭"

因此它的抗癌能力可简单分为直接杀伤（通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞）和间接杀伤（通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用）。

NK细胞与肿瘤免疫逃逸

NK细胞作为杀伤肿瘤细胞的免疫武器，需要找到肿瘤细胞才能够发挥作用。越来越多的证据表明，一些癌症能够演变出多种策略来逃避CD8+T细胞的识别。同样的，NK细胞通常也会晕头转向找不到肿瘤细胞，狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视，损害NK细胞识别的机制。如肿瘤细胞表面表达的应激蛋白是NK细胞的识别标记，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落躲避免疫系统的监视，主要是MICA和MICB两类蛋白。

(图片来源Affimed)

因此为了阻止这种免疫逃逸，让NK细胞能够有效识别肿瘤，需要一种靶向MICA 和 MICB的抗体增加了癌细胞表面MICA 和MICB的水平。发表在Science上一篇题为“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的论文称设计了一种靶向MICA 和 MICB的抗体——mAb 7C6，并在肺癌和黑色素瘤小鼠实验中取得了显著成效。

此外，还需发掘更多同时与NK细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体。通过与NK细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合，将NK细胞招募到肿瘤细胞附近，从而促进其杀伤作用。上文中所说的Affimed的癌症免疫疗法是通过CD16A受体激发NK细胞的细胞毒性潜力(ADCC)的，目前其明星候选产品AFM13已经进入了临床II期开发。

结语

用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要包括：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法等。

目前基于NK细胞的相关免疫疗法已经取得了一定的疗效，如何提高NK细胞的有效性是今后的方向，进而为肿瘤治疗提供新策略，开启抗癌新革命。值得肯定的是，先天免疫细胞在肿瘤学领域的应用有巨大潜力！

参考资料:

1、NK细胞的免疫监视作用和肿瘤免疫逃逸 细胞与分子免疫学杂志 2017 33（3）

2、Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack.

（转化医学网360zhyx.com）