《柳叶刀》子刊:突破!科学家首次证实,基于CT影像的人工智能算法可以判断癌症患者能否从免疫治疗中获益 | 临床大发现

免疫治疗在癌症统治的世界里不断攻城略地。

癌症患者看到了生的希望，但遗憾的是患者很难知道自己究竟是不是免疫治疗泽被的那些人。

目前的临床统计显示，PD-1抑制剂只能在20%-50%的晚期实体瘤病人中发挥作用[1]。受益的患者究竟是谁？目前找到这些患者的手段有限。

因此，找到一种可靠的生物标志来指导免疫治疗迫在眉睫！

近日，来自法国的Eric Deutsch博士团队借助人工智能之力，给我们带来了新的希望。他们用癌症患者的CT图像训练人工智能，得到一个可以通过患者的CT影像准确预测PD-1抑制剂治疗效果的人工智能平台。

左一为Eric Deutsch博士

这个人工智能平台可以区分患者对免疫治疗响应的程度，那些被认为有效的患者的中位生存期（24.3个月），比预测无效患者的中位生存期（11.5个月），提高了一倍以上（延长了1年多），效果相当明显！这项成果发表在最新一期的《柳叶刀-肿瘤学》上[2]。

你可能会疑惑，免疫治疗不是分子层面的吗？而CT成像可是肉眼可见的宏观层面，这两者是如何结合在一起的呢？

这就是人工智能的魅力所在了，让奇点糕为你慢慢道来。

首先，我们来看看到底免疫治疗会对什么样的肿瘤起作用。

说起免疫治疗，我们都知道是借助我们自身的免疫系统攻击肿瘤。那肿瘤里面或者附近必须得有充足的免疫细胞，对吧。

之前有报道，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关 [ 3, 4, 5, 6]。如果肿瘤组织中有丰富的CD8细胞（又叫细胞毒性T细胞），而且肿瘤细胞还大量表达PD-L1等检查点标志物，还有大量的基因突变的话，这些肿瘤往往对免疫疗法有反应[7, 8, 9]。

所以啊，现在有一些方法，例如分析肿瘤组织的PD-L1表达水平，或者分析肿瘤组织的突变负荷。可以在一定程度上预测患者对免疫治疗的响应程度，但是目前的研究表明，仅靠这两个手段还不够啊。

而且这两个预测方法还有个比较明显的缺憾是，都需要做肿瘤组织活检。

Deutsch博士想到了CT成像。

现在高维医学成像已经能在宏观上把肿瘤看得明明白白。但是科学家的野心不止于此，他们希望能用这双火眼金睛，直接看到肿瘤组织的细胞和分子层面上去，彻底认清肿瘤的本质。

也就是说，Deutsch博士团队直接想从患者肿瘤组织的CT影像上看出肿瘤里面的免疫细胞水平，然后预测患者对免疫治疗响应的程度。

于是Deutsch博士就有了一个大胆的设想——在人工智能的帮助下，用医学成像去指导免疫治疗。

说干就干，科学家们很快就将这个想法付诸行动了。

他们选取了一个叫MOSCATO的队列[10]，这个队列的135名患者都患有晚期实体瘤，并且他们的CT图像以及肿瘤组织的转录组测序数据都有保存。其中，这些转录组测序数据可以用来计算肿瘤中CD8细胞的数量。

别看只有135个患者的数据影像和转录组数据，这些数据里面蕴藏的信息那真是海量，人力完全没办法分析。

所以，研究人员就一股脑将这些数据交给了机器学习平台，让机器自己去寻找规律。没有让研究人员失望，机器学习帮助他们找到了规律，开发出了一个可以预测肿瘤组织中免疫细胞数量的算法。

人工智能训练流程

但这个算法是不是靠谱还需要进一步验证。

研究者们又用了一个叫TCGA队列[11,12]，包括119名患者，这些患者也都有CT图像和转录组测序数据。用算法计算这队列的CD8细胞数量，与对应转录组数据计算的数量一致，表明算法是可靠的。

不过，这只能说明这个算法从CT图像上读取的免疫细胞信息，能和肿瘤组织转录组反应的肿瘤细胞信息一致。

到底准不准，还得靠实践来检验。

于是，研究人员又找到了第三个队列。这个队列共有100名患者，这个队列的独特之处在于，所有患者的肿瘤组织都被准确的分型了。意思就是，这些患者肿瘤组织的免疫细胞情况是已知的。

1个队列训练算法，3个队列验证

这100名患者的肿瘤组织被分成了3种类型：免疫浸润型，免疫排斥型，和免疫荒漠型[13]。免疫浸润型的肿瘤被免疫细胞大量渗透；免疫排斥型则会阻止T细胞浸润；而免疫荒漠型的肿瘤几乎没有T细胞浸润。

分析结果表明，通过算法给图像评分，评分预测的免疫表型可以很好地与已知结果对应上。这一关也过了。

既然能判断免疫表型，那这个表型能预测免疫治疗的效果吗？算法还要经历最终极的考验。

最后的检验队列包括137名患者，都接受过免疫治疗，治疗后经过了随访，随访的中位值是16.5个月[14, 15]。

利用久经检验的人工智能平台对随访记录进行分析研究发现，在治疗的头三个月，评分高的患者（23%）对治疗有反应，而评分低的患者（77%）没有反应，不过差距并不显著。但是在第六个月，这个差距变得非常明显。

更重要的是，评分高的患者的中位生存期（24.3个月）明显高于评分低的患者（11.5个月），中位生存期提升1年以上，效果非常明显，终极考验通过！

患者经免疫治疗后的中位生存期

至此，我们可以说，这个利用人工智能得到的影像信号，能出色地预测免疫治疗的效果！

当然，要真正走向实际应用，在这项回顾性试验的基础上，还需进行临床试验。事实上，这一天也不会等很久，到目前，已经有27个利用影像数据指导临床肿瘤治疗的试验已经登记（ClinicalTrials.gov）。

而且，这个项研究还存在一些局限性，比如肿瘤还存在更多的免疫亚型[16]，影像信号还需要做到更加精细的区分，以便于对免疫疗法做出更准确的指导。

尽管如此，我们仍对人工智能加持的影像组学充满期待。相比组织活检，CT扫描是无创的，对身体没有伤害，对于那些不适合或者不愿意做组织活检患者而言，这无疑是个更好的选择。此外，相对于测序，影像检查也更加廉价，也是一个不小的优势。

人工智能在疾病治疗中的应用越来越多，相信未来会有更多的疑难杂症会被克服。而现在，癌症免疫治疗检测的新时代要来临了！

参考资料：

[1]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.

[2]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30413-3/fulltext

[3] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.

[4] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.

[5] Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol 2016; 27: 1492–504.

[6] Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, et al. Genomic and transcriptomic features of response to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Cell 2016; 165: 35–44

[7] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.

[8] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.

[9] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515: 568–71.

[10] Massard C, Michiels S, Ferté C, et al. High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7: 586–95.

[11]  Clark K, Vendt B, Smith K, et al. The Cancer Imaging Archive (TCIA): maintaining and operating a public information repository. J Digit Imaging 2013; 26: 1045–57.

[12] Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet 2013; 45: 1113–20

[13] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.

[14] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920–28.

[15] Sun R, Champiat S, Dercle L, et al. Baseline lymphopenia should not be used as exclusion criteria in early clinical trials investigating immune checkpoint blockers (PD-1/PD-L1 inhibitors). Eur J Cancer 2017; 84: 202–11.

[16] Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, et al. The immune landscape of cancer. Immunity 2018; 48: 812–30

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