肿瘤治疗新希望,免疫治疗在SIMC

关于免疫治疗，最近两三年在国内已经是经常被提起。随着越来越多临床试验的有效结果出炉，在各国的适应症也不断扩大。国内的肿瘤医生也与时俱进，了解到这类新药的独特作用机制及令人振奋的疗效。但之前只能代购或者去国外用。费用高，药物运输需要冷链，代购渠道不一定都可靠等等都是障碍。

2018年8月28日，免疫治疗的代表药物，PD-1抗体O药Opdivo欧狄沃和K药Keytruda在国内分获官方批准，正式上市。目前已知O药国内定价远低于国外标准售价，彰显了中国速度和中国福利。

国内肿瘤患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！

（SIMC肿瘤中心医护团队）

SIMC肿瘤科将新药的用药信息总结如下，供大家参考。

治疗机理

免疫疗法帮助人体免疫系统恢复本来被蒙蔽的，识别和清除异常细胞的能力。PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，使癌细胞能够被淋巴系统识别并清除。

上图说明：

Tumor Killing(ON/OFF)：肿瘤杀伤（开/关）；T-Cell:T细胞；Receptor:受体；Anti PD-1：PD-1 抗体；Tumor Cell：肿瘤细胞

优势

与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效的持久性。在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”；这是免疫疗法带来的生命奇迹。而且适应症涵盖了发病率最高的几种肿瘤，确实可谓是重大贡献。

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在中国领衔免疫治疗重量级国际临床试验，因疗效优秀直接导致O药获批的中国临床肿瘤学会（CSCO）吴一龙理事长这样评价道：在肺癌中，它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。

PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

由于免疫治疗本身副反应比较小，联合其他方式治疗，副反应一般仍可耐受。通过联合另一种免疫治疗药物，联合化疗或联合放疗，可能提高疗效。

什么肿瘤可以用免疫治疗

美国FDA批准17个适应症，涉及肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌在内的9个瘤种。日本批准了胃癌适应症。

Opdivo目前国内首批批准的适应症为：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。和国外近几年的情况一样，随着临床试验结果在国内逐步被认可，适应症必将逐步扩大。

儿童肿瘤患者可以用吗？

据权威Medscape网站数据，儿童适应症目前仅有一条：微卫星不稳定性 - 高（MSI-H）的癌症。单用或与ipilimumab联合使用，适用于成人和儿童患者（≥12岁），其微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（CRC）。需要在用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后肿瘤进展后才适用。对于年龄小于12岁的患者人群，目前尚无完整的安全性和有效性数据。

特殊人群患者的用药问题

根据前期大规模临床研究（1359例不同肿瘤），以下情况都不影响药物代谢（指体内分布，排泄。代表药物安全性）。65-75岁以上老年患者（29-87岁）、体重（35-160公斤）、性别、种族、初始乳酸脱氢酶水平，PD-L1表达水平，肿瘤类型，肿瘤大小，肾功能异常，肝功能轻度异常。

副作用

PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。

常见副反应（超过20%）为：疲劳, 肌肉骨骼疼痛, 咳嗽, 呼吸困难, 食欲下降。大约不少于2%的患者，可能出现严重的免疫相关反应如肺炎, 肺栓塞, 呼吸困难, 发热, 胸腔积液, 肺炎和呼吸衰竭。

治疗非小细胞肺癌副反应种类及发生率：

疲劳感50%，淋巴细胞减少47%，呼吸困难及低钠血症38%，骨关节痛36%，咳嗽32%，恶心29%，贫血28%，便秘24%，血肌酐升高22%，高钙血症，低钾血症及低镁血症20%，呕吐及无力感19%，低钙血症，高钾血症及腹泻18%，水肿及发热17%，腹痛，皮疹及谷草转氨酶升高16%，碱性磷酸酶升高及血小板减少症14%，胸痛，关节痛，食欲减退及体重减轻13%，谷丙转氨酶升高12%，皮肤瘙痒11%。肺炎10%。

治疗黑色素瘤副反应种类及发生率：

谷草转氨酶升高28%，低钠血症25%，碱性磷酸酶升高22%，皮疹21%，皮肤瘙痒19%，咳嗽17%，谷丙转氨酶升高16%，高钾血症15%，尿路感染11%，下肢水肿10%，低钠血症5%。

PD-1的效果如何预测

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率并不高，只有10%-30%。

以下指标对选择最有效的治疗人群可能有帮助：

• 一是PD-L1表达。水平越高效果预计越好。

• 二是TMB表达。TMB（肿瘤基因突变负荷）越高效果预计越好。这里有一点说明，吸烟患者虽然更容易生肺癌，但同时TMB也高，临床试验结果证明这些人群用PD-1抑制剂效果更好。这也可以让吸烟的病友稍稍心理平衡吧。

• 三是MSI（微卫星不稳定性）检测。微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高。

Q

用药复杂吗？

相比常见的肿瘤化疗，免疫治疗的过程可谓简单。一般静脉点滴一个多小时就结束了，也不需要用化疗常用的止吐药及抗过敏、镇静药物等等辅助处理。治疗后适当观察即可离院。

Q

药物价格？

在国内，Opdivo的推荐剂量为3mg/kg，静脉滴注每2周一次，按照体重67kg计算，每次需要200mg，即100mg两支，共1.85万左右，每月两次的费用就是3.7万左右。费用和体重成正比。

如果PD-1有效，到底应用多久

按照说明书，是使用到疾病进展，或者不能耐受的副反应。前期临床试验发现，部分患者因为种种原因只用了3-6个月治疗就停药，其疗效也是持久的，但还是略差于一直用的患者。初步研究认为使用一年的疗效稍差于使用两年的。考虑到费效比，目前国内外较为普遍接受的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；晚期、转移的病友，建议用满2年。对于多数肿瘤，用药前行增强CT或磁共振检查，根据情况一般每6-8周复查同部位CT比较肿瘤大小从而评判治疗的效果。具体安排还需根据病情不同，由医患双方共同讨论确定。

这里关于PD-1的疗效评估，还有一个特别的地方要提及，就是假性进展和延迟反应。

与化疗和靶向治疗直截了当的杀伤和抑制作用以及相应的肿瘤体积快速的变化不同，PD-1抗体免疫治疗的起效会慢点。一般在2-3个月的时候会进行CT检查，评估治疗效果。相比传统治疗的三种可能性（有效，稳定，进展），在免疫治疗时可能多两种结果：假性进展和延迟反应。

假性进展

约7%-10%的患者CT检查评估时肿瘤体积开始会增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这时过早停用免疫治疗可能会错失治疗机会。

上图说明：

第12周相比治疗开始(Baseline)肿块体积增大，继续用药到第24周又开始缩小，52周几乎消失。分析增大原因可能和肿瘤细胞被T细胞浸润所致(T-cell infiltration)

延迟反应

相比化疗和靶向药物，PD-1/PD-L1抗体治疗后部分患者的肿瘤变化相对较慢，称为延迟反应。

免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗方法，利用新的理念来治疗，使得原来针对化疗和靶向治疗的评估体系出现不足。在此提醒请患者在正规医院、有经验有资质的医生的指导下进行。

Q：PD-1耐药后应该怎么办？

A：

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，30%左右的患者会出现疾病的耐药。此时可以结合具体病情及病情恶化的情况，选择最优的治疗策略，或者适时更换为全身化疗、介入化疗、放疗、射频、微波等综合治疗。提高生活质量，努力延长生存期。

Q：使用PD-1，患者需注意哪些问题？

A：

首先，禁忌症如下：病情终末期、卧床不起的病人；急性细菌感染尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫疾病尚未控制的病人；

合并用药禁忌:包括各种活病毒或细菌疫苗，比如腺病毒疫苗，卡介苗活菌疫苗，鼻病毒疫苗，麻疹-腮腺炎-风疹疫苗等等。

其次，使用PD-1抑制剂前建议行如下检查，基本正常再使用：血常规、肝肾功能、肝炎指标、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

最后，PD-1抑制剂这类免疫治疗由于起效较慢，据官方资料，药物稳定时间需要12周。一般在2-3个月才出现明显效果，建议在患者体质、一般情况相对还好，肿瘤负荷比较小的时候尽早用，或者前期配合全身或介入化疗以争取时间。

医生介绍

于 雷

上海国际医学中心肿瘤科 主诊医师

简介：

上海医科大学临床医学本科及复旦大学医学硕士。

美国华盛顿医学中心（Washington Hospital Center,DC,USA）进修；曾任上海市徐汇区中心医院肿瘤内科主治医师；中国临床肿瘤学会(CSCO)会员。

擅长：

各种实体肿瘤的化疗、生物靶向治疗、随访及肿瘤对症支持治疗；肿瘤的筛查、早期发现及诊断。

参考文献：

1.https://reference.medscape.com/drug/opdivo-nivolumab-999989#0

2.https://online.epocrates.com/drugs/7031/Opdivo

3.https://www.opdivo.com/

4.http://cancerworld.net/e-grandround/the-role-of-immunotherapy-in-treating-solid-cancers/

5.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/checkmate-078-pivotal-multinational-phase-3-opdivo-nivolumab-l

6.http://www.opdivohcp.com/

7.https://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf（转化医学网360zhyx.com）