聚焦肿瘤细胞“生存法则”，助力免疫代谢治疗！

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会将于2018年10月12-14日在上海召开，本次大会重在打造高端的学术交流平台，特设“代谢与肿瘤免疫”分论坛，特邀该领域的顶尖专家和学家共同探讨肿瘤免疫治疗新技术、肿瘤免疫治疗临床应用等，敬请期待！（文末附最新分论坛议程）

近年来，肿瘤代谢领域的关键科学问题越来越受到关注，肿瘤微环境中肿瘤细胞代谢重编程及其代谢产物等对免疫系统的影响可能为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

首先有一个问题，肿瘤到底是遗传性疾病还是代谢性疾病?

关于这个问题，其实在1970年代前，肿瘤被认为是一种代谢性疾病，这主要是基于Otto Warburg的影响。但随着1970年Otto Warburg的逝世及1971年癌基因的发现，绝大多数人开始转变观念，认为肿瘤是一种基因性疾病，而非一种代谢性疾病。不过近年来，虽然人类基因组计划成功破解了人类自身的遗传密码，但不足以解释癌变的真正原理，加之肿瘤代谢物组学的深入研究，“肿瘤是一种代谢性疾病”这种观念又被重拾，并被认为是新的肿瘤治疗靶点的开发方向。

肿瘤细胞代谢模式是什么？

目前的研究表明，肿瘤细胞为获取更多能量满足自身的“疯长”，表现为双重代谢特性，即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效应）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）。

也就是说尽管肿瘤存在旺盛的糖酵解，实际上仍然会保留线粒体有氧代谢。因此之前Warburg所说的线粒体有氧代谢受损导致癌变的发生的假说是片面的。另外，肿瘤细胞也可通过磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)以及丝氨酸代谢途径等为细胞复制提供生物大分子，同时也会大量利用谷氨酰胺、脂类物质等促进自身的增殖。总之癌症的代谢方式比我们想象的还要复杂，它们会根据自身所处环境的不同而选择适合自己的代谢方式来满足自身的增殖，这种通过改变肿瘤能量代谢方式的适应性称为能量代谢重编程。

肿瘤微环境中除外肿瘤细胞就要数免疫细胞了，那么免疫细胞的代谢模式是什么？

免疫细胞代谢模式

关于免疫细胞的代谢，研究表明，其在静止状态与激活状态下对于能量的利用具有明显差异，以T细胞的代谢模式为例。

一般初始T细胞的代谢基本处于静止，表现为零增殖，因此只需要维持最基本的营养摄取、最小的糖酵解速率和最少的生物合成即可；其一旦被外界刺激激活为效应T细胞，就呈现为代谢激活状态，营养物质吸收会增加，糖酵解速率也会上调，蛋白质、脂类和核苷酸合成累积，同时线粒体的耗氧呼吸下调，从而获得生长及增殖能力并产生子代细胞发挥效应杀伤功能。另外还有记忆T细胞，其代谢模式与初始T细胞类似，维持基本的营养摄取，但是它还会表现出增加的线粒体质量，因此与初始T细胞和效应T细胞相比，会表现出较高的有氧呼吸。

T细胞就是用来杀伤肿瘤细胞的，只有让T细胞效应功能越强才行，这也意味着需获取更多的营养物质进行代谢以支持其效应功能的发挥。

肿瘤微环境中的代谢竞争

葡萄糖是重要的能源物质，不管对于肿瘤细胞还是T细胞，称得上是“主食”了。两者都处于同一个肿瘤微环境下，葡萄糖的竞争绝对是主战场，谁胜谁负？

研究表明，肿瘤通过竞争性摄取葡萄糖抑制肿瘤浸润T细胞的功能，即使在足够的肿瘤抗原供T细胞识别的情况下仍然如此，以此来影响T细胞的代谢模式抑制T细胞的mTOR活性、糖酵解能力和IFN-γ的产生等。通俗点儿理解，肿瘤细胞本身就处于“疯长”状态，饭量惊人相当于一个胖子；T细胞又属于激发型的，你不刺激他就可以不吃，答案就显而易见了。

除此之外，在其他战场，如氨基酸、脂肪酸和其他代谢物或者生长因子的摄取等，肿瘤细胞在竞争中也占绝对优势，这也是影响T细胞功能发挥的重要因素之一。

这就结束了吗？当然不是。

研究还发现，肿瘤细胞除了跟免疫细胞抢吃的之外，还通过自身的代谢产物来影响免疫细胞的功能。

如肿瘤来源的糖代谢产物乳酸：通过酸化微环境，导致CTL细胞中的乳酸不能排出而抑制CTL细胞的增殖、细胞因子的分泌及细胞毒性；另外还通过抑制T细胞和NK细胞IFN-γ的分泌促进肿瘤发生。

还有脂代谢产物前列腺素E2(PGE2)：一类活性很强的炎症介质，可以促进肿瘤细胞存活、增殖、浸润、转移以及血管生成。最新研究表明肿瘤细胞分泌的PGE2可以刺激骨髓样细胞分泌促癌的CXCL1、IL-6和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抑制脂多糖(LPS)刺激的骨髓样细胞分泌TNF-α和IL-12、抑制Ⅰ型干扰素依赖的固有免疫细胞的激活、抑制T细胞靶向肿瘤抗原等，进而达到免疫逃逸促进肿瘤发生的目的。此外还有精氨酸、色氨酸（可转化为犬尿酸）等氨基酸都可抑制免疫细胞的功能。

靶向肿瘤代谢药物

由此可以看出，如何破坏肿瘤细胞代谢同时提高免疫细胞获取营养物质的能力将是抗肿瘤免疫疗法新的挑战与机遇。

目前已出现了众多靶向肿瘤代谢药物，如上文所说的基于肿瘤细胞来源的氨基酸、生理活性物质的代谢物对免疫细胞的抑制作用，代表性药物：吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、精氨酸抑制剂……，这些药物通过解除相应代谢物对于免疫细胞的抑制作用发挥抗肿瘤作用，一般与PD-1单抗联合用药。

总之，基于肿瘤代谢与免疫系统的联系，调整肿瘤的治疗策略与方向，今后肿瘤营养与代谢调节治疗应该也必将成为肿瘤治疗的主战场。

参考资料：

1、  代谢重编程在调控肿瘤免疫微环境中的作用[J]. 生物化学与生物物理进展, 2017, 44(8): 688-696

2、石汉平.《肿瘤代谢与营养电子杂志》2018.5（2）：111-117.

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