PD-1和化疗联用效果更好,但一定要注意这一点!

如今，以O药和K药代表的PD-1药物已经在国内上市，这些药物的上市将会给我国的肿瘤治疗带来很多的办法。

但是PD-1单药治疗的有效应答率不是很高，一直徘徊在20%左右，一个理念是将PD-1与放化疗联合起来用，那么究竟是不是有效果呢？

今天给大家编译一篇报道：

化疗药物吉西他滨和PD-1的组合在控制肿瘤、延长病人生存期方面比单药PD-1好，两种药物联合可以使部分对单药吉西他滨或PD-1治疗无效的病人有效，但是如果再加入激素地塞米松则就破坏了上述两种药物的协同效应。

这一研究以间皮瘤为例，间皮瘤是一种治疗选择非常有限的疾病，2017年ESMO报道表明：

免疫检查点抑制剂治疗这类肿瘤可以达到20%的治疗应答率，疾病控制率达到了50%。但是能不能继续增加治疗应答率呢，这是医学工作者一直在苦苦思考的问题。

一

PD-L1表达与预后关系

这项研究包含了145名间皮瘤病人，这些病人接受了顺铂和吉西他滨、或顺铂和培美曲塞的治疗。

分别在化疗前和化疗后采集肿瘤组织样本检测PD-L1表达情况。

结果表明如果肿瘤细胞表达PD-L1，则病人的预后往往不好，且不管组织学亚型和其他临床特征如何。

很多时候我们担心化疗会不会影响间皮瘤细胞的PD-L1表达，这一研究比较了80病人化疗前后配对样本中的PD-L1表达，尽管PD-L1表达在化疗前后有所差异，但是这些变化似乎是随机的。

也就是化疗对肿瘤细胞的PD-L1表达状态是没有直接影响的。如果说PD-L1表达是影响PD-1治疗的一个因素，那么化疗这个治疗措施在PD-L1表达方面是不影响PD-1的疗效的。

二

吉西他滨和PD-1的协同作用

地塞米松是一种抗炎和免疫抑制的糖皮质激素，通常与化疗一起使用防止呕吐。

因此地塞米松通常在使用吉西他滨之前使用，以预防可能的副作用，比如化疗引起的恶心、呕吐、发烧和发冷。

如果长期使用糖皮质激素则会导致免疫抑制。移植人间皮瘤的小鼠模型证实了地塞米松的破坏效果，吉西他滨和PD-1的协同增效作用再加入地塞米松之后没有了。

研究者的分子试验也证明了这一点，如果可能的情况下，在使用免疫治疗药物的时候应该避免使用类固醇激素。

使用免疫药物治疗非小细胞肺癌时，使用类固醇往往导致较差的预后。

三

吉西他滨与PD-1组合

可克服患者对PD-1的抗性

目前间皮瘤的标准治疗是化疗，但已经证实PD-1治疗这类病人有效果。上面介绍的都是小鼠的模型试验，实际情况怎么样呢？

实际上这个增效作用在临床中获得了证实。有两名间皮瘤病人对各种治疗无效，但是对抗PD-1和吉西他滨的组合是有应答的。

第一名病人66岁，2014年被确诊为上皮样间皮瘤。

病人接受了多种方式的治疗，包含化疗和手术治疗，后面由于病情复发而接受了PD-1的Keytruda治疗，病情进展之后接受了卡铂联合培美曲塞治疗，后面转为卡铂联合吉西他滨，后面单药吉西他滨治疗。

由于病情继续进展，病人开始接受吉西他滨联合Keytruda的治疗，剂量为每3周200mg。

且病人没有使用类固醇激素。病人在治疗之前吞咽困难且体重减轻，这种组合治疗之后两个月，患者可以正常饮食，且影像学观察到病灶有缩小。20周后，病人仍在进行这个组合治疗。

第二个病人57岁，在2013年被诊断为上皮样间皮瘤，与第一个病人类似，也是接受了多种治疗方法，包含化疗和肿瘤切除手术，由于2016年病情复发，病人接受了PD-1的K药治疗，也就是Keytruda，但病情很快进展。

随后病人使用了卡铂联合培美曲塞治疗，放疗，吉西他滨单药治疗。2017年3月使用吉西他滨联合Keytruda治疗，剂量为每3周一次200mg的Keytruda。

3个疗程后，病人从卧床到开始骑自行车工作。通过病人的胸腔积液组成分析表明，间皮瘤细胞中有多种免疫细胞的浸润，吉西他滨与PD-1组合启动了保护性免疫，从而产生了病人的临床治疗应答。

四

联合是一种趋势吗？

与单一药物治疗相比，组合疗法显示出好的趋势。

另一种PD-1药物纳武利尤单抗就与CTLA-4药物伊匹单抗联合，显示出更好的治疗效果，当然副作用也更大一些。

目前很多临床试验正在评估化疗和免疫疗法在不同种类肿瘤的效果。

而上述研究表明至少对于间皮瘤吉西他滨和PD-1是具有协同作用的。此外我们还可以从本研究获得下面认识：

1） 类固醇激素的负面影响，也就是化疗常用的止吐药物，会降低化疗和PD-1的协同作用。应该在免疫治疗的时候，尽量避免使用皮质类固醇，而应该使用其他替代药物。

2） PD-L1表达具有异质性，也就是不同的病灶和取样位置PD-L1表达是不同的，但是化疗这个措施对PD-L1的表达是没有影响的。因此PD-L1表达不应该是判断间皮瘤病人能否使用PD-1的依据。

尽管本文的研究是间皮瘤，但是其相应的理论和逻辑可用于其他类型的肿瘤。

参考文献：

Paulino Tallón de Lara, et al., Gemcitabine synergizes with immune checkpoint inhibitors and overcomes resistance in a preclinical model and mesothelioma patients，Clinical Cancer Research, August 28, 2018

作者丨翱宇（转化医学网360zhyx.com）