抗癌“神药”PD-1的绝对禁忌,你知道吗?

PD-1针对多种癌症都有效，但不是所有患者都适合；

PD-1也有禁忌，你知道吗？

毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有几十万癌症患者受益，安全性和有效性得到了国内外专家的充分肯定，部分患者实现了长期生存：

• 16%的晚期肺癌患者活过了5年，比传统疗法提高了4倍（4%）；

• 34%的晚期恶黑患者活过了5年，比传统疗法提高了2倍（16%）。

所以，不少人称PD-1为“抗癌神药”，这并非空穴来风，这样的临床数据在肿瘤治疗史上是绝无仅有的，跨时代的。国内肺癌权威吴一龙教授认为：这在以前都是不敢想的。

其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了：

• 2006年，陈列平教授在美国组织了首个PD-1抑制剂的临床试验。

• 2014年7月，日本批准首个PD-1抑制剂Opdivo上市。

• 2015年-2018年，美国FDA批准6个PD-1/PD-L1抑制剂上市。目前，全球有超过1500多个PD-1/PD-L1的临床试验，前所未有。

• 2018年6月15日，首个PD-1抑制剂Opdivo在中国获批，适应症是晚期非小细胞肺癌。

经过这么多年的摸索，大家对PD-1也的了解也更加深入，慢慢意识到：

PD-1也有自己的脾气，

有些患者，并不适合PD-1治疗

随着PD-1抑制剂在国内的上市，会有更多的临床医生和癌症患者接触到这个头戴光环的“抗癌神药”。今天，我们来总结一下PD-1/PD-L1抑制剂的禁忌症，希望大家可以更加科学理性的看待它，在临床使用过程中避开雷区。

EGFR突变/ALK融合的肺癌患者

对晚期肺癌患者来说，如果有EGFR/ALK敏感基因突变是很幸运的，可以吃靶向药，有效率高，副作用小。在中国晚期肺癌患者中，约40%都有敏感基因突变。对于这类患者而言，首选的治疗方案是靶向治疗，比如易瑞沙/特罗凯/9291或克唑替尼/塞瑞替尼等。

即使靶向药耐药，PD-1/PD-L1抑制剂也不是好的选择，不少临床试验发现：对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，效果并不好，甚至存在爆发进展的风险！

比如，下面这个是美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。

不过，最近，一组来自意大利的研究数据提示：对于EGFR突变且抽烟的患者来说，靶向药耐药之后或许可以考虑PD-1抑制剂治疗。

最后，再来个黑框警告，针对的是靶向药联合PD-1的治疗方案：

• ALK融合患者：不建议克唑替尼联合PD-1使用，一份最近发表的临床数据发现，13位患者，5人发生严重副作用，2人死亡；

• EGFR突变患者：不建议EGFR抑制剂联合PD-1，间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍。

MDM2基因扩增的患者：爆发进展

爆发性进展是最近一年才发现的现象，听起来就有些恐怖，指的是肿瘤爆发性的长大。

难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得不说，这是一个悲伤的事实，不过好在爆发进展的比例很低，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。

这是一个例子：患者50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力，CT检查发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下：

非MSI-H/dMMR/POLE突变的结直肠癌患者

目前，PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌领域的战绩并不算骄人。多项临床数据提示：MSI-H/dMMR的结直肠癌患者可直接使用PD-1抑制剂治疗，有效率超过40%，美国FDA已经批准，参考：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！

同时，一些零星数据以及患者个例提示：POLE基因突变的结直肠癌/胃癌患者也可以考虑PD-1抑制剂治疗，可能有临床获益。

除了以上两种情况，其余患者使用PD-1/PD-L1治疗的临床数据并不好，比如：

• 2015年ASCO年会公布的临床数据：MSI-H结肠癌患者使用PD-1治疗的有效率高达62%，而非MSI-H患者的有效率是0；

• 2015年ESMO年会公布的临床数据：23位PD-L1阳性的结直肠癌患者使用PD-1治疗，只有一位有效，有效率4.3%。更戏剧的是，这位有效的患者最后被证实是MSI-H类型。

所以，对于结直肠癌患者来说：MSI-H/dMMR检测非常重要，POLE基因也是一个参考指标。

葡萄膜黑色素瘤患者

2016年ASCO年会公布了一组针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗，只有2位患者肿瘤缩小30%，有效率3%；4位患者肿瘤维持六个月不长大，病情稳定的比例7%。(Abstract Number: 9507)

另外，咚咚的粉丝中也有一些葡萄膜黑色素瘤的患者，数据的反馈也很差：几乎都没有效果。

跟皮肤黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征，包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变，容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。

多发性骨髓瘤患者

下面是2014年ASH会议公布的一组临床数据：27位多发性骨髓瘤患者使用PD-1治疗，有效率是0。

2017年6月，默沙东宣布：Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185停止招募新的患者。原因是：根据目前已经有的临床数据，Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了，使用联合疗法的患者死的更多，看不到任何Keytruda对患者的获益，所以干脆FDA叫停了。

所以，对于骨髓瘤患者，无论是PD-1单独使用还是联合其它药物，都看不到明显的疗效。

器官移植患者

国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗，结果几乎都发生了排斥反应。肝移植的患者一定非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体，早期患者有血和生命的教训。

所以，并不是所有癌症患者都适合PD-1抑制剂治疗，以上患者在进行选择的时候请三思。（转化医学网360zhyx.com）