免疫代谢检查点：癌症免疫治疗的新途径

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会将于2018年10月12-14日在上海召开，本次大会重在打造高端的学术交流平台，特设“代谢与肿瘤免疫”分论坛，特邀该领域的顶尖专家和学家共同探讨肿瘤免疫治疗新技术、肿瘤免疫治疗临床应用等，敬请期待！（文末附最新分论坛议程）

本文主要探讨癌症代谢免疫疗法中的新的关键突破疗法。

肿瘤免疫疗法是针对人体免疫系统、增强免疫效应来灭杀肿瘤细胞，对于晚期癌症患者来说无疑是多了新的希望。免疫检查点抑制剂想必大家已经再熟悉不过了，研究最广泛两个免疫检查靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡(PD-1)受体，相应的药物也都已获批上市。

那么关于“代谢检查点”，你了解多少呢？

这里的代谢主要指免疫细胞的代谢，通过对免疫细胞的各种代谢功能的调节是免疫治疗中一个重要的研究分支。

最近，免疫细胞代谢的研究非常活跃，其激活、分化和迁移等都有关键的代谢通路和相应检查点，因此，“代谢检查点”指的就是代谢通路中的一些重要的酶或受体，其活性的高低直接影响到免疫细胞的免疫功能，可以调控T细胞的抗肿瘤活性。借用于目前大热的免疫检查点，也可称其为“免疫代谢检查点”。

那么通过调控T细胞的“代谢检查点”改变其代谢状态，获得更强的抗肿瘤效应功能很可能会是提高癌症免疫疗法的下一个新的关键突破点。

IDO抑制剂

IDO全称是吲哚胺2,3-双加氧酶，负责降解色氨酸，可将其代谢为 N-甲酰基-犬尿氨酸。在癌症患者体内，IDO会过度表达，会造成癌症细胞和免疫细胞交界区内色氨酸浓度的降低。由于免疫细胞对色氨酸依赖性很大（色氨酸一方面用于合成特定免疫肽段或蛋白质，另一方面用于促进免疫细胞的增殖和成熟），所以如果缺乏足够的色氨酸的话就会导致免疫细胞功能低下。

IDO降解色氨酸（图片来源于网络）

色氨酸（TRP）被 树突状细胞 里面的IDO降解成犬尿氨酸（KYN）， 树突状细胞周围的 T细胞活性被抑制（明亮的T细胞变黑了）（图片来源于网络）

另一方面，色氨酸的降解产物N-甲酰基-犬尿氨酸也对T细胞有抑制作用，这对于T细胞来说是二次打击了。因此，通过IDO抑制剂来阻断癌症细胞对色氨酸的代谢，来提高免疫细胞的杀伤力。

这属于典型的通过调节细胞代谢来增强免疫功能的方法，其中GDC-0919和epacadostat这两个药，就可直接抑制IDO酶活性从而抑制色氨酸的降解，从而解除T细胞的抑制作用。

ACAT抑制剂

ACAT的全称是“乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶”，作用是通过胆固醇的乙酰化将胆固醇转化为胆固醇酯。

胆固醇虽然是组成细胞膜的一个重要成分，但是过多的胆固醇进入细胞膜也会产生毒性作用。ACAT是一个很重要的代谢酶。例如， ACAT抑制剂Avasimibe，就曾是辉瑞公司曾经推出的一个心血管重磅产品，不过后来实验失败被摒弃。

不过说这么多，这与T细胞免疫疗法有什么关系？

研究发现，胆固醇酯化酶ACAT1也是T细胞代谢通路中的一个很好的调控靶点，敲除或抑制乙酰辅酶乙酰转移酶（ACAT1）可以增加CD8+ T细胞膜的胆固醇浓度，令这类杀伤T细胞比原来更容易聚合，更好形成免疫突触，从而对抗原更加敏感，进而提高免疫疗效。（有趣的是，失去ACAT1活性的CD4+ T细胞膜却未受影响，因此其自身免疫活性也没有增加。）

上海生化所和细胞所的团队研究人员后续利用ACAT1的小分子抑制剂在小鼠模型中治疗肿瘤，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应。而且ACAT抑制剂Avasimibe和PD-1抗体联合使用可以更加提高肿瘤免疫治疗的效果。目前ACAT1抑制剂已经在临床显示出一定的安全性，相信后续会有更多好消息出现。

"代谢与肿瘤免疫"分论坛议程

（转化医学网360zhyx.com）