晚期胃癌的靶向及免疫治疗进展

中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，胃癌仍是严重危害中国居民健康的主要疾病之一。中国胃癌患者接近全球一半，很多传统诊疗方法包括手术、化疗、放疗等均相对成熟。近些年，肿瘤治疗进入靶向治疗和免疫治疗时代，目前主要研究靶点有HER2、VEGF等。

胃癌的靶向治疗

1、HER2靶点

HER2属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸激酶活性，但缺乏特异性配体，是一种原癌基因通过17号染色体ERBB2编码。HER2在许多组织中，包括乳腺癌、胃肠道、肾脏和心脏中表达。它通过与肿瘤细胞增殖、凋亡、黏附、迁移而导致肿瘤发生的关键驱动因素。晚期胃癌经常发现HER2阳性，提示HER2可能与肿瘤进展及不良预后有关。曲妥珠单抗是第一个研发上市的靶向HER-2通路的单克隆抗体，最初用于HER-2阳性乳腺癌的治疗。2010年TOGA研究结果的公布，证实了曲妥珠单抗对HER-2阳性胃癌的治疗作用，胃癌靶向治疗从此正式开启。这项前瞻性多中心随机对照Ⅲ期研究共入组594例未经治疗的进展期HER-2阳性胃／胃食管结合部腺癌患者，结果证实在标准化疗（顺铂／氟尿嘧啶）的基础上联合曲妥珠单抗，可显著延长总生存期（13.8个月vs 11.1个月，P=0.0046）。基于此项研究结果，曲妥珠单抗成为转移性HER-2阳性胃／胃食管结合部腺癌的标准靶向治疗药物。由于在TOGA研究中配伍的化疗方案是顺铂／氟尿嘧啶，其他方案与曲妥珠单抗联用是否也能带来获益尚有待证实。一些Ⅱ期研究进行了相关探索，结果显示曲妥珠单抗与卡培他滨／奥沙利铂、顺铂/S-1以及多西他赛／顺铂／S-1联用，均可获得与TOGA研究相似的生存期，提示这些方案也可作为与曲妥珠单抗联用的选择。随着曲妥珠单抗在晚期胃癌一线治疗中证据的不断充实，其在胃癌治疗的其他领域，如维持治疗、跨线治疗及围术期治疗中的应用也在探索中。一项回顾性研究结果显示，应用曲妥珠单抗联合化疗诱导之后，采用曲妥珠单抗单药维持治疗耐受性良好，中位生存期可达16.4个月。复旦大学附属中山医院的前瞻性研究探索了一线应用曲妥珠单抗治疗进展后，二线更换化疗方案并继续联合曲妥珠单抗的治疗模式。结果提示与单纯二线化疗相比，继续联合曲妥珠单抗可延长二线治疗的无进展生存期和总生存期，提示曲妥珠单抗的跨线治疗有良好的应用前景。一项多中心Ⅱ期研究探索了曲妥珠单抗在局部进展期胃癌围术期治疗中的疗效和安全性，结果提示术前4个周期曲妥珠单抗联合DOF方案（多西他赛／奥沙利铂／氟尿嘧啶）的病理完全缓解率在20%以上。曲妥珠单抗用于术后辅助治疗中的研究也在进行中。

２、VEGF靶点

血管内皮生长因子（VEGD）的调节是在生理和病理条件下的多种组织新生血管形成的关键。VEGF具有多个同种型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PIGF，VEGFR属于酪氨酸激酶受体，包括VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3. VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与其受体结合，促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性。靶向VEGF2的雷莫芦单抗在晚期胃癌二线治疗中取得了显著疗效，REGARD和RAINBOW两项研究相继证实，无论是单用还是与紫杉醇联合应用，雷莫芦单抗均显示出明显的生存获益。REGARD研究是一项雷莫芦单抗二线治疗转移性胃和胃食管交界腺癌的随机、开放、安慰剂对照的Ⅲ期研究，主要研究终点为总生存期（OS），结果表明，实验组的中位OS为5.2个月（对照组3.8个月），HR＝0.776，P=0.047，表明雷莫芦单抗二线治疗转移性胃和胃食管交界腺癌患者有生存获益。雷莫芦单抗于2014年4月在美国获准用于治疗进展期胃癌和胃食管交接处腺癌患者，是第二个在胃癌治疗中占据一席之地的靶向药物。雷莫芦单抗是完全人源化的IgG1单克隆抗体，针对VEGFR2的胞外结构域，从而阻断VEGFR-2及其配体间的相互作用，抑制新生血管生成，进而阻断肿瘤细胞血液供应，导致肿瘤细胞凋亡。雷莫芦单抗用于二线治疗时可改善患者的无进展生存期和中位总生存期，使用过程中最常见的不良反应为高血压（8%），但均可耐受，且不会导致治疗中断。

3、多靶点抑制剂阿帕替尼

阿帕替尼是由我国自主研发的全球首个治疗晚期胃癌的小分子口服靶向药物，可选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶，也轻度抑制c-Kit和c-src酪氨酸激酶。阿帕替尼通过与VEGFR-2受体内酪氨酸激酶结合，抑制VEGFR-2磷酸化，阻断VEGF结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的作用。一项ｍ期、随机、双盲、多中心临床试验，收集267了例胃癌患者，阿帕替尼组较安慰剂组中位OS明显改善（6.5个月vs 4.7个月，95%ＣI;4.8~7.6；95%ＣI：3.6~5.4；P=0.0149）。阿帕替尼组较安慰剂组中位ＰＦＳ显著延长（2.6个月vs 1.8个月；95%ＣI：2~2.9；95% ＣI：1.4~1.9；Ｐ＜0.001）。最常见的３~４级的非血液系统不良反应为手足综合征、蛋白尿及高血压。Ⅲ期临床研究表明对于一线化疗无效的进展期胃癌患者，阿帕替尼作为其二、三线治疗具有一定的客观疗效和明显的生存获益，而且安全性和耐受性均良好。推荐的剂量用法为850mg，1次／天，临床应注意严密监测患者不良反应并及时调整剂量。

４、多靶点抑制剂—拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作用于EGFR和HER 2两个表皮生长因子受体，这两个因子在15%~45%的胃癌中过度表达，使它们成为胃癌的潜在治疗靶点。研究发现，拉帕替尼可以抑制EGFR和HER 2的核异位，下调胸苷酸合成酶，抑制胃癌细胞的生长。一项Ⅱ期临床试验纳入47例胃癌患者，拉帕替尼给予剂量为1500mg，口服28天。4例患者（9%）部分缓解，1例患者（2%）未完全缓解，10例患者（23%）病情稳定。两组中位总生存期OS为1.0个月vs 4.8个月。拉帕替尼在晚期或转移性胃癌患者单药治疗中表现出良好的疗效，且患者耐受性好，但其潜在的分子关联需要进一步验证。ASCO会议上公布进行了一项Ⅲ期、多中心、随机对照的TYTAN临床试验，旨在评估在亚洲国家中拉帕替尼联合紫杉醇与紫杉醇单药治疗对HER2阳性的晚期胃癌患者的治疗效果。中国亚组分析显示，拉帕替尼联合紫杉醇组中位OS、PFS、RP均高于紫杉醇组（中位总生存期：9.7个月vs 7.6个月，Ｐ＝0.0351；中位无进展生存期：7.2个月vs4.7个月,P=0.0077；RR：4.25 vs 8%，Ｐ＜0.001）

胃癌的免疫治疗进展

`免疫系统中很多因素可以激活肿瘤的侵袭和转移，其中四个重要的标志就是细胞能量失控、逃避免疫攻击、肿瘤驱动的炎症、基因不稳定和突变。其中新出现的癌症标志可以使癌细胞逃避免疫破坏，尤其是T细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。T细胞的活化需要两条信号通路，其一是T细胞受体（TCR）与MHC递呈的抗原相结合（信号1），其二是与CD 28共刺激信号（信号2）的相互作用。PD-1通路（PD-1/PD -L11）在初始T细胞活化的阶段并未发挥作用，而是在外周组织中通过效应T细胞识别抗原从而调节炎症反应。在慢性抗原暴露时T细胞中PD-1的过度诱导可以导致T细胞的耗竭或者无能状态。

免疫检测点抑制剂作为一种新兴的免疫治疗手段，研究热点是针对程序性死亡受体（PD -1）和细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）的抗体。Pembrolizumab是有效的抗PD-1人源化单克隆抗体，可以通过与其配体PD-L1和PD-L2结合从而阻断PD-L1。在KEYN0TE-12试验中Pembrolizumab作为单药用于初治或者复发的转移性胃和胃食管结合部腺癌的治疗，该研究从192例患者中筛选出了65例PD-L1阳性表达的患者，根据RECISTv1.1标准每８周评估１次，53.1%的患者出现了肿瘤靶病灶的缩小，中位OS和PFS分别为1.9个月和11.4个月。KEYNOTE-059研究分为两个队列（队列１和队列２）。在队列１中开展的研究是一项关于多线治疗失败患者应用PD-1抑制剂Pembrolizumab的研究，共入组了259例患者，结果显示，ORR可以达剷11.2%，与既往报道的研究结果类似，严重不良事件（SAE）发生率16.6。研究表明，对于一线、二线治疗失败后的患者，Pembrolizumab是安全有效的。然而该研究也带来了新的问题，即如何预测哪些患者能够获益于Pembroizumab治疗。目前多项研究正在探寻能够预测免疫治疗疗效的生物标记物（包括PD-L1在内），就PD-L1作为生物标记物而言，仍然存在着很多的问题，由于评判标准不一，因此获得的总体阳性率也不一样。新型的生物标记物研究正在进行中，包括肿瘤浸润Ｔ淋巴细胞，或者其他的基因表达图谱。在队列2中开展的研究是将Pembrolizumab作为一线治疗，并且与传统化疗方案（顺铂+5-FU）联合，该研究共入组了25例患者，ORR达到60%，并且PD-L1阳性患者的ORR可以达到66.8%，PFS为6.6个月，OS为13.8个月，该方案的疗效获得了证实。．但3级以上的不良事件发生率高达76%，明显高于既往临床研究报道的结果（68%），此外，有12%的患者因为毒副反应而中断治疗，提示该治疗方案的毒副反应相对较大。

另外一项关于联合免疫治疗的研究是将抗PD-1单抗Nivolumab和抗CTLAW单抗Ipilimumab联合应用于胃癌。该研究分为三组，第一组为Nivolumab单药，第二组为Nivolumab 1mg/kg联合Ipilimumab 3mg/kg，第三组为Nivolumab 3mg/kg联合Ipilimumab 1mg/kg。结果显示，第二组患者的客观反应率（ORR）最佳，且疾病控制率（DCR）也最佳，长达6.9个月。表明Nivolumab联合Ipilimumab的疗效优于Nivolumab单药，联合免疫治疗可进一步提升疗效。联合免疫治疗组的3级以上不良事件发生率为17%，而单药组为3%。因此，在免疫治疗的临床应用中，需要关注其毒副反应及其相关处理。2017年ASCO GI会议报告Nivolumab三线治疗胃癌的疗效优于安慰剂，北美研究也证实了Pembrolizumab可以提高胃癌治疗的疗效。针对胃癌的免疫联合治疗研究、二线和一线的免疫治疗研究，包括PD-1抗体和PD-L1抗体在内的各项研究均在进行中。

近年来有关胃癌分子靶向治疗的临床试验逐年增多，但分子靶向药物治疗的研究大多未获得成功，多数靶向药物在进行Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中，并未获得较好的疗效。目前只有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和阿帕替尼被获准治疗胃癌患者。虽然赫赛汀已经用于一线治疗，但合适的患者群体比较小。欧美、韩国和曰本等已经批准抗血管生成药物雷莫芦单抗用于胃癌二线联合治疗，但在中国该药尚未获批。还有很多新的靶向药物正在探索，但都处于早期阶段，疗效仍需进一步研究确认。未来的发展方向，一是联合靶向治疗，如目前已经开始尝试抗血管药物与免疫治疗相联合，以及其他在分子层面有相互作用的药物之间的联合。

作者：牛海涛、袁芃；（转化医学网360zhyx.com）