世纪判决:张锋团队在CRISPR专利案中胜诉,裁定称双方无专利冲突

美国时间 2018 年 9 月 10 日，美国联邦巡回上诉法院（CAFC）宣布重磅裁定，裁定麻省理工学院张锋教授及其所属的 Broad 研究所拥有的 CRISPR 专利有效，这一决定也是维持了美国专利审判与上诉委员会（PTAB）在 2017 年 2 月的判决。而从专利案的另一团队加州大学伯克利分校及其合作者的角度来看，该裁定对多次主张张锋团队相关专利无效的他们无疑是一个打击。

（来源：美国联邦巡回区上诉法院）

上诉法院认为，张锋所属的博德研究所应当持有基因编辑突破性技术 CRISPR 的专利，加州大学伯克利分校寻求专利保护的论据被驳回。判决电子文件中表示，美国专利及商标局认为，博德研究所的发明与伯克利的申请涵盖不同范围，二者并不存在冲突。

法院裁定认为，“专利审判和上诉委员会对事实证据进行了全面分析，并考虑了专家对双方和发明人的各种陈述，过去在该领域的失败和成功，同时提供了发明的证据，以及将 CRISPR-Cas9 延伸至新环境中应用的证据。”

专利局对此表示，两个团队都有权获得专利，因为他们所涉及的内容属于不同的领域。巡回区上诉法院认为专利局的决定是基于“实质性证据”。

图 | 本次案件法院意见书（来源：美国联邦巡回区上诉法院）

对于这一判决，加州大学伯克利分校认为，博德研究所只是使用“常规现成的工具”，在植物和动物中应用 CRISPR-Cas9 的六个研究小组之一。该大学表示正在考虑下一步如何选择，其中可能包括要求联邦巡回区上诉法院重新考虑决定或向美国最高法院提出请愿。“我们期待能够证明 Doudna 和 Charpentier 两位博士才是将这项技术首先使用在动物和植物细胞上的技术开拓者，这也是全球科学界的共识”，加州大学伯克利分校在另一份声明中表示。

博德研究所则发表声明说：“博德研究所和加州大学伯克利分校的专利和申请涉及不同的主题，因此不会相互干扰，除了诉讼之外，我们应当共同努力，确保这项变革性技术能够广泛、开放的获取。”

“我们十分满意联邦巡回法院的决定，该决定肯定了专利审判和上诉委员会对博德研究所在 CRISPR-Cas9 基因组编辑方面的创新和基础工作授予专利的决定”，Editas Medicine CEO 兼董事长 Katrine Bosley 表示道。“这一决定对于 Editas 和博德研究所来说十分有利，因为它重申了我们知识产权基础的优势，并对生产 CRISPR 药物具有深远的意义。”

Editas Medicine 是一家由张锋创办的基因编辑初创公司。此案中的一些 CRISPR-Cas9 专利已被博德研究所独家授权给 Editas Medicine。受此判决影响，Editas 公司股价大涨，最高涨幅达到近 8%。

Editas Medicine 的知识产权基础包括涵盖 CRISPR-Cas9 和 CRISPR-Cpf1（也称为 CRISPR-Cas12a）基因编辑的专利。这些专利广泛涵盖使用 CRISPR-Cas9 和 CRISPR-Cpf1 对包括所有人类细胞的真核细胞进行基因编辑。对于生产基于 CRISPR 的药物来说，成功编辑这种细胞是至关重要的。总体而言，Editas Medicine 公司拥有广泛的基础知识产权，涉及其基因组编辑平台的所有组成部分，以及产品支持和产品特定的知识产权。

图 | Jennifer Doudna（来源：维基百科）

CRISPR 即常间回文重复序列丛集关联蛋白系统，原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统，却意外成为了新的基因组编辑工具。短短两三年的时间，CRISPR 已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知，更重要的是，人类可以利用它对基因进行改造。

CRISPR 技术被媒体评为21世纪最有影响的十大技术之一，也被认为是最有潜力获得贝尔奖的技术之一。

而近几年呈爆发式增长的 CRISPR 研究和应用都充分证明，这项技术会给整个人类社会带来非常大的变革，无论是粮食生产还是医疗保健，其都可能引发革命性的变化。因此，这项技术的商业价值是不言而喻的。也正因为关系到其所有权和商业化开发的利益，两大研究阵营开始了其漫长的对峙，双方的专利大战也一直是全世界都在关注的焦点。

图 | Emmanuelle Charpentier（来源：维基百科）

2012 年，Jennifer Duadna 和她的团队最先在 Science 杂志上报道了利用 CRISPR 进行基因组编辑的技术，论文阐明了 Cas9 酶可以定向切割离体 DNA 的特殊位点。团队的专利申请的优先日期是 2012 年 5 月 25 日。

2013 年，张锋和他的团队同样在 Science 杂志发表研究成果，介绍了 CRISPR 技术在哺乳动物机体中的应用，并在 2013 年 10 月提出了 CRISPR-Cas9 技术的专利申请。团队的专利申请的优先日期是 2012 年 12 月 12 日。

但和 Duadna 团队不一样的是，张锋的这一次研究还申请了适用专利加速审查的机制来加快专利申请速度，适用该程序的专利申请可以在 12 个月内获得批准。该加速机制由美国专利与商标局 (UnitedStates Patent and Trademark Office, USPTO) 建立，目的是鼓励和支持创新发明。

图 | 张锋（来源：MIT Technology Review）

到了 2014 年 4 月 15 日，USPTO 通过专利加速审查程序授予张锋以及其所属的 博德 研究所基于 CRISPR-Cas9 系统的基因编辑技术专利，其中包括多项广泛涉及 CRISPR-Cas9 在真核细胞中进行修改的基础专利。，而由加州伯克利团队提出的专利申请仍在审查之中。

随后，加州伯克利团队对此专利授予行为提出异议，他们认为，张锋等人在申请专利过程中采取了“非正当竞争手段”，自己才应该是 CRISPR-Cas9 技术的专利所有人。关于 CRISPR-Cas9 技术专利的争夺战由此拉开序幕。

同样是 CRISPR 技术的先驱者，张锋团队和 Doudna 团队都对这一技术做出了非常大的贡献。但是，Jennifer Doudna 及加州大学伯克利分校的看法是，他们是 CRISPR 技术的原创者，张锋和他的麻省理工团队只是将他们发明的技术进一步应用到老鼠和人类细胞上。

而张锋团队认为，Jennifer Doudna 提出了 CRISPR 可能会在人类细胞上起作用，张锋团队是首个将 CRISPR 运用到真核细胞中的组织。双方的争议点可以简单理解为，Doudna 团队提出“原创想法”和张锋团队将其“付诸实践”，而无论想法还是实践，二者都是获得科学发明专利的两个关键要素，其中究竟哪一方对该技术的贡献更大，确实是一个难以回答的问题。

更复杂的是，两个团队之所以会有这样的争议也在于 2013 年美国修订了其专利法，专利权授予的基本原则由 2013 年以前的“先发明者得”变成“先申请者得”。两个团队申请专利的时间都在专利法修订之前，此案如果按“先发明者得”的标准 进行审理，最终的归属取决于双方谁能够证明自己是此项技术的最先发明人。而如果适用“先申请者得”的原则，最终的归属取决于双方谁能够证明自己是此项技术的最先申请者。但无论是哪个原则，这场专利争夺战的胜利最终取决于大量证明材料的准备是否充分、证据是否相比对方更具有说服力等专业问题。

图 | Editas Medicine （来源：Editas Medicine ）

2016 年 1 月 11 日，USPTO 宣布启动抵触审查程序 (interference proceeding)，重新审核 双方的 CRISPR 技术的专利申请。到了 2017 年 2 月 15 日，美国专利审判与上诉委员会（PTAB）裁定，张锋团队的专利与 Doudna 的发现并不存在冲突，张锋所属的博德研究所保留其 CRISPR-Cas9 的专利权。这一决定至关重要，同时也是对博德研究所在基因编辑技术变革领域的地位的一种肯定。裁决后，Editas Medicine股价大涨20%以上。

但 2 个月后，加州大学伯克利分校再次提起上诉，申请撤销 PTAB 的判决。为回应这一上诉，博德研究所也于 2017 年 10 月提交诉讼，称将“继续战斗”。

直到今日凌晨，此次专利之争又迎来新的赛点。但正如上文所说，加州大学伯克利分校仍会继续上诉。我们也可以看出来，两大阵营各自都对 CRISPR-Cas9 技术专利势在必得，因此即使法院作出判决，败诉一方也必会上诉，此案很有可能还会有新的结局。

在此前接受《麻省理工科技评论》专访时，张锋也曾对 CRISPR 专利问题进行过表态。他认为，专利对于 CRISPR 帮助很大。

“CRISPR 专利的重要意义之一在于它能帮助推广 CRISPR 的应用。我们虽然也从 CRISPR 的专利的确获得了一些金钱，不过这些金钱都是用来支持和发展下一阶段的研究以及其他相关研究以及一些新工具的开发，也将用于一切能够推动 CRISPR 发展的研究”，他说。

（来源：MIT Technology Review）

由于目前市面上的大多数产品都是与农业相关，但这项技术的真正的价值在于人类治疗领域，所以目前这一技术的价值还难以计算。但目前，投资者已投资了数百万美元用于开发与 CRISPR-Cas9 技术相关的药品和农作物，这些投资者密切关注此案进展。

在获得了博德研究所和伯克利大学的许可的情况下，陶氏化学公司正在利用 CRISPR 技术种植玉米和大豆作物，这些作物可以在不使用化学杀虫剂的情况下驱除昆虫，且对除草剂的耐受力更强。

Emmanuelle Charpentier 创立的 Crispr Therapeutics AG，以及 Intellia Therapeutics 公司已经获准使用伯克利大学的技术，而 Editas Medicine Inc. 则使用博德研究所的发明。这些公司也都凭借各自的工作寻求专利。

事件发生后，Crispr Therapeutics 股价下跌 5.3％，Intellia Therapeutics 下跌 2.5％。在削减收益之前，Editas Medicines Inc. 上涨了 6.8％。

Editas 首席执行官 Katrine Bosley 在一份声明中说：“此次判决对 Editas 和博德研究所都非常有利，因为它重申了我们知识产权基础的优势，这对制造 CRISPR 药物有非常深远的影响。”

华盛顿保罗·黑斯廷斯的的专利律师 Michael Stramiello 说，法院裁定了双方的发明之间存在较大的差异，因此没有明确决定谁才是 CRISPR-Cas9 的最初发明者。

（来源：MIT Technology Review）

联邦巡回法院指出，不管他们的主张是否具有可专利性差异，此次判决都无法支持他们主张的合法性。这意味着此后双方还将可能出现法律纠纷，而且短期内还很难有最终结果。此外，我们将很有可能出现交叉许可的情况。

虽然目前来看，CRISPR-Cas9 是工业界和学术界的首选，随着科学的发展，或许会出现新的替代技术可对基因进行更加高效的编辑。如纽约法学院法律学者 Jacob Sherkow 对 Nature所述，对现在来说这是一个非常重要的案例，但对未来而言，也许此案将不再重要。

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写作跨界，读作赋能，人类自历史发展以来就没有离开过跨界二字。1776 年，詹姆斯·瓦特发明了蒸汽机，利用煤和木炭浊作为燃料，可以提供不受环境影响的高效动力。时间到了1814 年，乔治·史蒂芬森将蒸汽机与载具进行了跨界融合，才有了轰动一时的发明，蒸汽机车。

历史上这样的例子数不胜数，最重要的是，每当有这样一种通过赋能带来巨大收益提升的作品出现时，时代就会发生变革。1870 年，齐纳布·格拉姆发明了电动机，1881 年人们把电动机附能在了生产上，于是便拉开了工业时代的序幕。

跨界还有另外一层含义，那就是打破隔阂。在这个万物飞速发展的年代，都在强调人才难求。事实上并非如此，只是缺乏一个合适的机会。学者们平时总会分散在各大研究室里，很少接触媒体的他们，外人也总是认为他们很高冷。

麻省理工科技评论 35 岁以下年度创新 35 人就是一场，属于那些带来技术火种的“普罗米修斯”们的聚会。

10 月27 日，由《麻省理工科技评论》、DeepTech深科技联合主办，梅赛德斯-奔驰特别呈现的“全球科技青年论坛——Meet 35” 将在北京嘉里大酒店举行。会上设置了“科技大跨界”版块，嘉宾们将一起探讨学科之间碰撞点燃的那些科技火花。

届时，斯坦福大学医学院助理教授丛乐将受邀出席。

因为几年前一项生物技术的诞生，人类从未像今天一样如此接近于拥有“造物主”的能力。

这项生物技术就是 CRISPR 。

CRISPR 原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统，却意外成为了真核细胞体内的基因组编辑工具。短短两三年的时间，CRISPR 已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知，更重要的是，人类可以利用它对基因进行改造。

作为首届《麻省理工科技评论》中国区 35 岁以下科技创新青年，丛乐就是将这项技术带到人类基因世界的青年科学家之一。据Justia Patents显示，他的研究成果已申请超过 30 项专利，其中和 CRISPR 相关的超过了 20 项。

丛乐 2005 年考入清华大学电子工程系，一年后转入生物系，并于 2008 年荣获清华大学特等奖学金。2009 年本科毕业之后他来到哈佛大学攻读博士，成为麻省理工学院著名华人教授张锋的第一个弟子，从此走上了 CRISPR 的研究之路，他们也是 CRISPR 技术从基础研究走向技术应用的第一批访客。

2013 年 1 月，张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表论文，介绍如何将 CRISPR 基因编辑技术用于植物、动物与人类细胞，充分表明了CRISPR 技术有潜力修改哺乳动物的基因组，有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索。

由张锋实验室发表在《Science》期刊上的文章“ Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems ”首次揭示了CRISPR－Cas 9 系统作用于人类和鼠类细胞基因的研究及其应用前景，现已经被引用了超过 5000 次。

图丨张峰教授

基因组编辑技术 CRISPR/Cas9 被《Science》杂志列为 2013 年年度十大科技进展之一，如今，CRISPR 的研究已经遍地开花，涉及的领域包括动物模型、高通量筛选、转基因生物和基因治疗。

具体而言，它可以在以下3个领域产生变革性影响：

1、纠正导致疾病的基因错误从而达到治愈疾病的效果。

2017 年夏天，美国科学家们就用 CRISPR 删除了人类胚胎中的一个缺陷基因，2018 年，中国科学家也利用 CRISPR 编辑人类胚胎以治疗罕见病。

同时，最近一段时间通过在体外对细胞进行基因编辑的临床试验在中美两国先后开展，预示着疾病治疗领域更广泛应用的到来。

2、消除导致疾病的微生物，例如HIV病毒。

2017 年，美国天普大学华人科学家胡文辉等人利用 CRISPR，有效剔除了一种人源化小鼠多个器官组织中的人类艾滋病病毒，朝着开展人类临床试验的方向迈出一大步。

3、改良现有粮食作物，来自纽约冷泉港实验室的科学家曾经就利用该工具提高番茄产量。

中国科学院的高彩霞教授团队，在国际植物基因编辑领域也先后取得了一系列突破进展。

但事实上，和所有新兴技术一样，CRISPR 的诞生也并非一路上都是鲜花和掌声，近些年，关于 CRISPR 脱靶效应的研究也同样为其蒙上了一层阴影，即该技术在应用过程中会出现一定程度的脱靶现象，引起基因组非靶向位点的突变，这样会造成研究结果的不确定性，严重限制了该技术的应用。因此，关于 CRISPR 的应用，如何做到精确控制与改造依然是最大的难题之一。

这项既能指向“定制”婴儿这样有争议的话题，又能走向治愈所有疾病可能的技术，究竟在未来还有哪些应用前景，遵循什么样的发展轨迹，基因编辑的江湖又会有怎样的“血雨腥风”，在 10 月 27 日的全球科技青年论坛上，“ CRISPR 老将”丛乐将和我们分享他的最新见解。（转化医学网360zhyx.com）