CAR-T细胞疗法进军实体瘤，抗癌我们是专业的！

CAR-T细胞疗法因为可以有效治疗恶性血液肿瘤这两年可谓是名声大噪，2017年FDA更是批准了两款CAR-T产品上市（Kymriah 及Yescarta），用于治疗难治复发性急性B淋巴细胞白血病及B细胞非霍奇金淋巴瘤。

然而CAR-T疗法有一个厉害的“劲敌”--实体瘤，CAR-T在实体瘤的领域可不像在血液肿瘤那么所向披靡，经常败下阵来，治疗效果不好很重要的一个原因就是，回输进患者体内的T细胞很难在肿瘤组织定殖，发挥其强大的免疫功能。为此CAR-T不得不好找一群“小伙伴”来一起对付实体瘤，目前进展如何，跟随小转的脚步一起看看吧。

肝癌

美国华人科学家创办的生物医药公司优瑞科（Eureka Therapeutics）产品ET140202 ARTEMIS™ T细胞疗法，在治疗AFP阳性肝细胞癌（HCC）患者的概念验证研究结果显示，接受ET140202 T细胞疗法的6名患者中，3名患者的肿瘤缩小，其中1名患者达到完全缓解。ET140202 T细胞免疫疗法没有观察到任何细胞因子释放综合症(CRS)以及药物相关的神经毒性，显示了良好的安全性。

关于ET140202

ET140202携带靶向在HCC细胞表面的AFP肽链/HLA-A2复合体的人源TCR模拟抗体（TCR mimic antibody, TCRm），这是利用优瑞科公司独创的E-ALPHA抗体发现平台生成的。这种TCRm能够有选择性地与肿瘤细胞蛋白酶体降解的AFP多肽片段相结合，这些多肽片段会被主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex, MHC）呈现在细胞表面。当TCRm抗体与这一复合体结合后，ET140202 T细胞能够被激活并且杀死肿瘤细胞。

电子显微镜下，ET140202 T细胞正在攻击肝癌细胞

生物医药公司科济生物的CAR-T产品GPC3-CAR-NK细胞在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。

试验结果显示，13名接受CAR-NK细胞治疗的患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好，未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。CAR-NK是CAR-T疗法的一个衍生技术，沿用了手枪＋子弹的思路，并将原来的子弹T细胞替换为更有杀伤力的NK细胞（自然杀伤细胞），从而能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

科济生物

科济生物是我国专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）免疫治疗的创新型企业。科济生物有：

1. 针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验

2. 针对胶母细胞瘤（GBM）的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验

3. 针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验

4. 应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。

   
   

胃癌

9月8日，科济生物在美国波士顿 CAR-TCR 峰会公布了 CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据：在接受治疗的12名患者中，有8名患者出现不同程度肿瘤消退；特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者有5名达到客观缓解（其中1名待确认客观缓解），包括1名完全缓解。

胶质母细胞瘤

在2016年底，研究人员对一名50岁脑瘤患者在手术、化疗、放疗6个月复发后，局部使用16次（6次手术病灶、10次脑室）针对IL13Rα2抗原的CAR-T后，颅内和脊髓肿瘤消失，应答持续7.5个月，同时中枢细胞因子和免疫细胞增加。且这个剂量（100万CAR-T细胞）没有发生3级以上毒副作用。

来自《Science Translational Medicine》的一项研究就对CART细胞治疗胶质母细胞瘤做出了I期临床试验的尝试。10例复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者接受了靶向表皮生长因子受体变异III（EGFRvIII）的CART治疗，结果表明安全性很好，不过，实验中也发现了肿瘤EGFRvIII表达存在广泛变异，引发了免疫抑制肿瘤微环境导致出现耐药性等情况。要克服这些障碍，也许还需要靶向额外的抗原以及靶向免疫抑制等手段。

胰腺癌

胰腺癌会在肿瘤周围形成一个坚固的屏障，使免疫细胞无法识别，并且在血供不足的情况下，胰腺癌组织也能生存，并且非常容易转移，因此治疗比较棘手。间皮素是一种与肿瘤浸润有关的细胞膜抗原，研究发现很多肿瘤都有间皮素的高表达，以间皮素为靶点的CART细胞在胰腺癌的治疗中显示出良好的效果。有科学家设计了针对间皮素的带有CD3ζ和4-1BB共刺激结构域的二代CAR，他们用体外转录的mRNA使T细胞瞬时表达CAR分子，并用这种T细胞治疗2例不同的实体瘤患者（分别是恶性胸膜间皮瘤和转移性胰腺癌）。结果显示，这种CART细胞在外周血中短暂存在，并且可有效到达原发灶和转移灶，同时诱导体液免疫应答，显示出明显的抗肿瘤活性，而对正常组织没有明显的毒性，因此这种CART细胞用于实体瘤的治疗是安全可行的。

前列腺癌

前列腺特异性膜抗原（PSMA）特异性表达于前列腺癌组织，是一种理想的治疗靶点。科学家设计了针对人PSMA的CAR，特异性识别PSMA的CART细胞可在体外有效杀伤 PSMA阳性的前列腺癌细胞，并可在绝大多数的荷瘤裸鼠体内完全抑制肿瘤的生长，并有效延长小鼠的生存期。

小结

与血液瘤相比，实体瘤（如肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等）和淋巴瘤中具有高度异质性的免疫微环境，因此，CAR-T疗法经常在实体瘤的治疗里败下阵来。但如果将免疫微环境与肿瘤靶点相结合，有了“小伙伴”的帮助，疗效将得到提高。

在临床试验中，CAR-T疗法用于实体瘤的治疗已经初见成效，我国的CAR-T实体瘤疗法更是走在了世界的前端。

CAR-T在恶性血液肿瘤治疗中取得的巨大成功推动了实体瘤CAR-T疗法的发展。对肿瘤发生和肿瘤进程更深入的理解可以促进未来的癌症治疗，并为癌症预防指明希望。

（转化医学网360zhyx.com）