胃癌食管癌抗PD-1/PD-L1免疫治疗的现状和未来

从第一款PD-1单抗在中国获批上市以来，越来越多的患者开始了解并期待能够用上免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症。

目前，已经获批的两款PD-1单抗：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别用于驱动基因阴性的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤。而在国外，PD-1/PD-L1单抗则是拿下了十几个癌种的适应症，可以说是“遍地开花”。

但是，由于肿瘤的特性各不相同，抗PD-1/PD-L1免疫治疗对不同癌种的有效率和生存获益却不尽相同，特别是对于在我国多发的消化道肿瘤，免疫治疗似乎遇到了一些瓶颈。

那中国消化道肿瘤的现状究竟如何，免疫治疗又该何去何从呢？

现状：可用药物十分有限

胃癌、食管癌等消化道癌症的发生与环境因素息息相关。来自我国居民生活水平、饮食习惯的影响使中国成为世界上胃癌发病率最高的地区。再加上居民防癌意识薄弱和筛查条件所限，大多数患者确诊时已处于中晚期。

晚期食管癌和胃癌由于失去了手术治疗的机会，主要采用系统治疗（化疗/靶向治疗）。但一直以来化疗与靶向治疗效果有限、复发率和转移率偏高，致使胃癌、食管癌患者总体预后较差，5年生存率15%~25%、患者的中位生存期仅9~23个月左右，远低于美国、日本等地区。而形成巨大落差的是，我国晚期消化道肿瘤可供选择的治疗方案并不多，局限于化疗和抗HER2靶向治疗。

因此，中国的医生和患者都迫切需要新的治疗手段。

近年来，针对肿瘤免疫逃逸机制设计免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗已经在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中显示出令人欣喜的广谱抗肿瘤特性，被认为是延长患者生命最有潜力的药物。

消化道肿瘤在全世界范围内影响人口众多，自然会成为抗PD-1/PD-L1治疗的必争之地。在国外，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都已获批用于标准化疗失败后的晚期胃癌。同时，国内外有大量胃癌、食管鳞癌免疫治疗的临床试验正在开展。例如，在帕博利珠单抗单抗治疗食管鳞癌的KEYNOTE-028研究中，患者接受治疗的中位缓解持续已达到40周！

免疫治疗存在的问题

免疫检查点抑制剂最具吸引力的特性是其一旦有效后，往往能给患者带来长期生存获益。但这并不是所有的患者都能实现的，PD-1/PD-L1在临床应用方面还存在一些需要解决的问题：

单药有效率低：在2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，纳武利尤单抗治疗经治晚期胃癌或胃食管结合部癌的ATTRACTION-02研究公布结果。数据表明，纳武利尤单抗治疗的有效率只有12%。另根据北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的数据，在136例接受PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，消化系统肿瘤的客观有效率约为17.1%。

疾病超进展：超进展也被称为爆发进展，即免疫治疗后评效为疾病进展，且肿瘤生长速率是治疗前2倍以上。约9%-29%患者在免疫治疗过程中会出现疾病的超进展，而一旦出现超进展，患者状况将迅速恶化，预后极差。

但必须说明的是，不必过分夸大疾病超进展的危害。抗PD-1/PD-L1治疗的风险和价值是并存的，在未来可以通过进一步明确获益人群来规避风险。

免疫相关不良事件：不同于化疗和靶向治疗，免疫检查点抑制剂是调动身体的免疫系统攻击肿瘤。因此，接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者会出现特殊的、与免疫相关的不良反应，被称为免疫相关不良事件（irAE）。

严重的免疫相关不良事件有致死的可能。因此，如何识别并处理特殊不良反应便成为临床应用免疫治疗所面临的严峻问题。

简单总结一下，临床亟待解决的问题有：筛选可从免疫治疗获益的人群、识别有疾病超进展风险的人群、关联免疫相关不良反应。

免疫治疗的发展方向

存在的问题往往就是发展的方向。

生物标志物

目前，已经在筛选可从PD-1/PD-L1免疫治疗获益人群的方面有了实质性的进展：最常用的疗效预测标志物包括高微卫星不稳定性或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、肿瘤突变负荷（TMB）及PD-L1表达。

PD-L1的表达和肿瘤突变负荷是两种相互独立的生物标志物，互补的应用可以扩展能使用PD-1治疗非小细胞肺癌的人群。而MSI-H/dMMR则是一种相对特殊的标志物：2017年5月， FDA 加速批准帕博利珠单抗用于具有MSI-H /dMMR特征的转移性或不可手术实体瘤的患者。这是第一种不依据肿瘤来源而依据特定基因背景的抗癌药物，也是唯一一种公认的PD-1疗效预测标志物。然而，晚期实体瘤中MSI-H的患者仅占4% ~ 5%，而这部分患者对治疗的有效率也仅为40%左右。因此，在临床实践中还需要更具预测价值免疫治疗标志物来指导治疗。

此外，还有POLE/POLD1 、KRAS、TP53、DDR、PBRM1等基因突变可以提示PD-1单抗治疗会产生较好的疗效。

免疫治疗后疾病超进展

免疫治疗后疾病超进展的发生是影响治疗效果的不稳定因素。基于沈琳教授团队的临床研究数据，112例接受PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中，超进展发生率为14.8%。患者出现超进展后，中位生存时间仅2-5月。

现有的研究已经发现复发转移模式及相关基因如MDM2、MDM4、EGFR基因扩展以及DNMT3A的改变与疾病超进展有关。在未来，需要更多的研究机构和患者参与的大样本研究，共同探索出能够预测免疫治疗超进展的标志物。

免疫相关不良反应

尽管免疫治疗的不良反应总体发生率低于化疗和靶向治疗，但仍存在致命风险的不良反应，如免疫性心肌炎和肝炎等。

研究发现，中性粒细胞激活的标志物，如CD117和CECAM1、免疫球蛋白基因、白介素-6基线水平可作为CTLA-4治疗毒性相关的预测标志物，但这些结果需要在更大样本量的前瞻性临床研究中证实。目前，尚无有效的、可预测免疫相关不良反应的标志物；患者基因表达特征可能是未来的研究方向之一。

联合治疗

基于免疫检查点抑制剂的联合治疗是肿瘤免疫治疗未来的发展方向，其目的在于通过与其它抗肿瘤药物的联合，多环节控制肿瘤，提高治疗的疗效，扩大获益人群。目前已有多项研究表明，联合治疗的疗效优于各种治疗的单独使用。然而，联合免疫治疗也会伴随较多的不良反应，临床应用需基于临床试验提供的证据进行权衡。

结语

2018年，中国已经迈入了以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗时代。但这并不意味着免疫治疗已经很完美了。事实上，对这种新治疗模式的探索还远未达到终点，还有许多问题亟待解决。

消化道肿瘤是目前较少受惠于免疫治疗的癌种。不仅如此，现有的抗HER2靶向治疗也未能给患者带来可观的生存获益。在这种大环境下，纵使免疫治疗存在诸多问题，但随着新的检测技术、精准的分子分型及密切、完整的免疫监测，免疫治疗及免疫联合治疗的临床价值必将得到不断的提升，使抗PD-1/PD-L1治疗成为消化道肿瘤患者最值得依赖的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）