《转》访复旦大学肿瘤医院王建华教授：谈20年的抗癌之路！

《转》访是转化医学网的品牌专访栏目，是业内专家、大佬、知名企业智慧交流碰撞的平台，也是促进行业健康发展的重要力量，《转》访致力于打造转化医学领域最知名的专家访谈栏目。

癌症离我们真的遥不可及吗？不。国家癌症中心的最新数据统计，2014年全国有大约380万例的人被确诊为恶性肿瘤。这是个什么概念呢？就是说每天有1万例的人被确诊癌症。数据中显示，肺癌的发病率和死亡率又一次争占首位，而红颜杀手乳腺癌，已经占据了所有女性恶性肿瘤的16.8%，无数科学家都投身于抗癌这个漫长的“壁垒攻坚战”。转化医学网有幸采访到了复旦大学肿瘤医院的资深研究员王建华教授，请他来谈一谈他20年来所投身的“道阻且长”的抗癌之路。

1、王教授，您好。当今肿瘤的发病和死亡率居高不下，作为复旦大学肿瘤医院的资深研究员，肿瘤筛查具体包含哪些方面？临床应用效果如何？

随着人们生活水平的不断提高，国人的健康意识也在日渐提升。年度体检不再是富人的“专属”，许多老年人都跻身其中。的确，癌症如果可以得到早诊早治，大多数病人可以取得较满意的预后，不再谈癌色变。如常见的胃癌，其实90%的早期胃癌患者都可被治愈，但是进展期的胃癌患者5年存活率不到20%。那时就真的是回天无力了。再比如肠癌，95%的大肠癌是肠息肉演变而来，它从正常粘膜到息肉，癌变，往往需要5-15年，甚至数十年，只要我们在它癌变之前找到它并消灭它，病人是可以高枕无忧的。所以肿瘤早期筛查至关重要。

肿瘤筛查包括化验检验（三大常规）以及相关的影像学检查，如果从全身角度来说，最好的方法是进行petCT检查。然而这种筛查方式价格不菲，所以未能得到普及。肿瘤标志物检测也是肿瘤初筛的较有效方法，常用于高危人群的筛查。如神经元特异性烯醇化酶(NSE)和癌胚抗原(CEA)测小细胞肺癌，甲胎蛋白(AFP)筛查原发性肝癌，前列腺特异性抗原(PSA)筛查50岁以上男性的前列腺癌，高危型HPV人乳头瘤病毒，筛查宫颈癌，CA12.5糖蛋白筛查50岁以上妇女的卵巢癌，CA19.9筛查肠癌，CA15.3筛查乳腺癌等。如果体检中发现这些肿瘤标志物异常升高，没有明显症状和体征，那就得警惕了，及时进行复查，随访，如果持续增高应立即就诊。

2、我们了解到，前列腺癌的发病率逐年增高，能谈一谈肿瘤微环境在前列腺癌发生发展中扮演了什么样的角色吗?

我在美国读博士后期间，从事了5-6年时间的前列腺癌研究。总体上讲，我们国家的前列腺癌与西方国家略有差异，骨转移恶性程度与西方不同，这可能与人种有关。目前，前列腺癌已跃居我国男性泌尿系统发病率第一位的恶性肿瘤，可谓是凶险异常。其发病特别是以大城市居多，这可能是由于人口老龄化加剧及大城市医疗卫生条件较好，诊出率因此而增高。

前列腺癌在发展转移过程中，不仅受癌细胞本身的影响，更与其周围的基质细胞，主要是成纤维细胞，免疫炎症细胞等所构成的微环境密切相关。为什么会出现骨转移呢？我们团队研究提示这与前列腺癌细胞上一些高表达的趋化因子受体有关。如高表达趋化因子受体CXCR4的前列腺癌细胞具有很高的恶性表型，当这些癌细胞从血管向骨的转移过程中，骨细胞上表达其对应配体称之为SDF-1(CXCL12),趋化性吸引前列腺癌细胞穿过血管定位在骨组织，在条件合适时大量扩增产生骨损伤。

我们研究也揭示前列腺癌骨转移也与周围的基质细胞存在一定关系，这说明微环境在前列腺癌发展过程中起着一定作用。形象地说，前列腺癌细胞相当于一粒种子，它要生根发芽需要土壤，而骨恰恰投其所好，为它提供了最合适的土壤。当然这只是初步机制，还有一些复杂因素在微环境过程中，在前列腺癌发展转移过程中起着重要作用。

3、关于肿瘤异质性的形成及作用，您是如何理解的？

前面提到血清标志物的检测，其特异性和敏感性都难以做到100%，其影响因素与肿瘤异质性有很高的关联。我们讨论肿瘤异质性包括两个方面：一个是肿瘤细胞本身的异质性；另一个是肿瘤微环境中基质细胞的异质性。因此试图用一个标志物把整个异质性的肿瘤识别出来，势必会遇到阻力。不同肿瘤表型，同一类型肿瘤在病人体内的不同发展阶段，在增生阶段和恶性转移阶段均表现为异质性。例如前列腺癌细胞本身存在的异质性，必然影响其周围基质细胞，如成纤维细胞，巨噬细胞，T细胞等产生异质性，形成肿瘤微环境的异质性。而微环境的异质性也可以进一步影响前列腺癌细胞的异质性。也就是说，二者是相互影响的。

目前，相互间调控/诱导的机制及在前列腺癌转移治疗中的作用尚不明朗。我们研究团队正在运用单细胞流式质谱技术探讨前列腺癌微环境异质性，揭示微环境中基质细胞，如成纤维细胞，巨噬细胞，T细胞等异质性，研究他们之间的相互关系与异质性形成的机制可以寻找靶向前列腺癌微环境潜在的治疗靶点，为前列腺癌病人治疗从以“癌细胞为中心”向以“肿瘤微环境为中心”提供新策略，也为其精准治疗提供新思路。

4、在前列腺癌发生发展过程中，表观遗传修饰高甲基化癌基因1(HIC1)起着怎样的作用？

在前列腺癌研究领域中，我们较早的研究是基于趋化因子和受体在肿瘤骨转移中的作用，如CXCR4和CXCR7往往可以进入到临床1期和2期的实验，但是往往会在第三期折戟，功亏一篑，这也成了一个肿瘤治疗的瓶颈。从基础研究的角度来说我们想找到调控其表达的上游靶基因，继而我们幸运地发现了抑癌基因HIC1。这个抑癌基因有个特点，它受到表观遗传修饰如甲基化修饰，泛素化修饰。

我们发现，在一些明星基因如p53，pten突变的基础上，HIC1失活后可显著促进肿瘤表型向恶性程度进行发展。在前列腺癌中，如果启动子甲基化导致其失活，会显著促进前列腺癌向恶性表型发展，此研究成果发表在Clinical Cancer Research（2013）杂志上。接着我们深入研究发现在动物模型中pten失活的基础上，HIC1失活后可促进前列腺癌会向周围淋巴结转移。我们发现这个过程与诱发上皮向间质转化的过程(EMT)相关，继而揭示了前列腺癌恶性转化的潜在机制，此研究成果发表在The Journal of Pathology（2017）杂志上。

5、HIC1是否具有广谱性？在三阴性乳腺癌中是否也有同样作用？

我们研究发现HIC1在Her2阳性，luminal型乳腺癌及增生的乳腺组织中表达无差别，仅仅失活在三阴性（Her2阴性，Er和Pr阴性）恶性程度高的乳腺癌里面，且这种失活会促进三阴性乳腺癌向肺的远端组织转移，向恶性表型发展相关，此研究成果发表在Cancer Research（2014）。

最近我们揭示了 HIC1在诱导乳腺癌发生发展过程中的新机制，它在癌细胞失活过后，通过分泌趋化因子CXCL14显著上调，分泌到周围的微环境中，通过一种被我们首先识别的GPR85受体促进周围成纤维细胞活化，然后其再分泌另外的一种趋化因子CCL17,促进三阴性乳腺癌细胞向远端转移。我们从微环境角度发现HIC1的抑癌功能与乳腺肿瘤微环境中成纤维细胞活化存在联系，这些结果将有助于为乳腺癌的诊治提供潜在的预警标志物及更有效的治疗策略。此研究成果已被 Journal of Clinical Investigation(2018)接受发表。至于为什么仅仅在三阴性乳腺癌失活，关于这点我们还有待研究。

在本次访谈中，王建华教授深入地为我们讲解了前列腺癌、乳腺癌发病机制，虽然抗击癌症依旧是任重而道远，但是我们相信通过定期筛查、合理预防、早诊早治，大多数癌症病人都可以取得较满意的预后，谈癌色变也势必将成为过去。

（转化医学网360zhyx.com）