《转》访温州医科大学研究员吕斌教授：线粒体自噬助力肝癌诊疗

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线粒体素有人体能量工厂之称，它在肝癌发展进程中扮演了不可或缺的角色，转化医学网有幸请到温州医科大学研究员吕斌教授，请他来谈一谈线粒体自噬在肝癌诊疗中的应用。

问

1吕斌教授，您好，我国是肝癌第一大国，在肝癌发病率只增不减的今天，肝癌精准医疗未来的研究方向是什么？

答

根据不久前发布的最新全球癌症统计数据，肝癌发病率排在第六位。然而，肝癌的死亡率却位列第三（8.2%），异常凶险。最新研究证明，中国肝癌患者的5年生存期大概在10-15%，这和肝癌迄今仍然缺乏精准有效的早期诊断指标有关，所以进一步寻找能够预警肝癌发生的有效标志物至关重要。目前许多实验室都在开展基于血清miRNAs标志物，ctDNA甲基化等肝癌预警及早期肝癌诊断试剂的研究，研究者和临床医生紧密合作，应用现在日益成熟的新一代测序技术，以及各种组学技术及人工智能技术，在较短的时间内力求找到相对来说最为有效的肝癌预警及早期诊断标志物。我们实验室最近在受体酪氨酸激酶的糖基化方面取得了一些新的成果，也希望能够在将来开发成为可以用于肝癌及其它恶性肿瘤的早期诊断，以及药物的研发。

问

2自噬是近年来研究的热点，线粒体自噬与细胞凋亡有何关联？研究线粒体自噬对于临床肝癌诊疗有何意义？

答

2016年度诺贝尔生理学与医学奖授予了日本科学家大隅良典，以奖励他在“细胞自噬机制方面的发现”，细胞自噬和细胞凋亡都是细胞通过自我降解过程来维护机体在整个生命过程中功能的正常及平衡，都是细胞自身对于感应到机体异常的一种保护,从这个角度来说，它们有类似之处。而线粒体自噬是细胞选择性的对功能失常或者无用的线粒体进行的自我降解，使线粒体中组分得到再利用，维护线粒体在细胞中的平衡以及健康，使细胞维持正常状态；细胞凋亡其中很重要的一条信号通路和线粒体中细胞色素c从线粒体中释放到胞浆中相关，涉及到线粒体膜电位的下降甚至崩解，线粒体膜通透性改变，进而为细胞色素c的释放提供通道等。但是对于肿瘤细胞而言，线粒体自噬可以通过清除损伤线粒体以维护肿瘤细胞的存活和生长，促进肿瘤的发生发展，同时使得肿瘤细胞产生耐药性。因为许多化疗药物都是通过影响线粒体的功能，使肿瘤细胞发生细胞凋亡进而死亡，但是线粒体自噬可以迅速清除化疗药物导致的损伤线粒体，维护肿瘤细胞线粒体的健康，从而使化疗药物失去杀死肿瘤细胞的作用，不再有效，也就是产生耐药性。另一方面，过多的清除肿瘤细胞中的线粒体，也可以使肿瘤细胞代谢发生紊乱，进而导致肿瘤细胞死亡。所以线粒体自噬就像一把双刃剑，其作用取决于细胞所在的环境，肿瘤细胞的类型等多种因素。基于在某些特定情况下，以线粒体自噬相关的蛋白作为靶点，诱导线粒体自噬，促进肿瘤细胞凋亡，从而使其对于化疗药物更加敏感，我们可以利用这一特点，开展对肝癌细胞有效的诱导线粒体自噬的药物的筛选，以获得有效的基于线粒体自噬的治疗肝癌的药物。同时可以避免使用可以通过线粒体自噬产生耐药性的药物。此外，线粒体自噬相关的蛋白是否可以作为诊断肝癌的标志物也值得进行深入研究。

问

3我们了解到，您长期从事线粒体与疾病的研究工作，线粒体是人体细胞的能量工厂，它在肝癌发展进程中扮演什么样的角色？能否作为新型肝癌治疗靶点使广大患者获益？

答

线粒体最主要的功能就是为细胞的正常生理活动提供足够的能量，所以线粒体形象的被比喻为细胞的“发电厂”，正常情况下细胞主要通过线粒体氧化磷酸化，将摄入的营养物质中的化学能转化成为细胞可以利用的生物能（ATP），实际上细胞中大约95%的ATP是在线粒体中产生的。由于这一过程需要充足的氧气参与，所以是有氧代谢。肿瘤细胞的发生发展及转移，同样需要有足够的能量及用于组成细胞的中间代谢物的快速补给。用一个通俗的比喻，如果两支军队交战，那支作战勇猛的军队，推进很快，需要迅速扩兵，那么粮草及武器弹药的补给就非常重要，如果不能及时有效的补给，将很可能会导致失败。肿瘤细胞对于粮草（能量和营养物质）的补给非常倚重，因此，即使在氧气充足的情况下，它们更多的是通过糖酵解（有氧糖酵解，即著名的Warburg 效应）这一低效但能够快速产能的方式来提供能量（ATP），因为肿瘤细胞除了可以借此迅速获得ATP，同时很关键的是获得了细胞增殖所需要的各种代谢中间物，这也就是大家所熟悉的肿瘤细胞的代谢重编程。肿瘤细胞这一严重依赖能量及物质的特点，也是其最大的弱点，我们可以利用其对糖酵解的依赖，也就是对糖的依赖这一特点（绝大多数肿瘤细胞实际上“嗜糖如命”），有针对性的以相关酶作为靶点，研发抗癌药物及诊断标志物。现在已经在临床上广为应用的PET-CT就是基于这一特点研发成功的，因为肿瘤细胞需要聚集大量葡萄糖以供其源源不断的进行糖酵解。我们通过对肿瘤细胞能量代谢的调控，一定可以研发出针对治疗肝癌的有效药物，线粒体及糖酵解相关酶也是十分有效的药物靶点。事实上现在许多化疗药物都作用于线粒体和糖酵解相关的酶。

问

4您曾参与多项NIH课题，多次获得国家自然科学基金项目，能否谈一下您从事临床科研多年的体会？目前我国科研处于什么水平？

答

在美国工作期间参与了多项NIH RO1基金资助项目的研究，回国后也有幸获得多次国家自然科学基金的资助，这些基金的资助对我开展线粒体蛋白质量控制与疾病的研究提供了资金的保障。我的一个重要的研究方向就是线粒体蛋白质量控制系统异常与癌症，我们希望通过对线粒体蛋白质量控制系统中极为关键的两个蛋白酶：LonP1和ClpXP的研究，探讨其在恶性肿瘤发生发展及转移中的作用分子机制，以及基于其抑制剂的药物高通量筛选，寻找更为有效的药物以及诊断试剂盒的研发。我们还构建了基因特异性敲除小鼠模型，从动物水平进行深入探讨，进一步明确线粒体蛋白质量控制系统异常对肿瘤发生发展及转移的作用机制。

回国9年来，我深刻感受到国内对于研究投入的突飞猛进，以及研究条件和研究氛围的巨大改变，可以说本世纪初开始，尤其我回国后的这些年，我们国家的科研投入已经发生了天翻地覆的变化。

由于具有“肝癌大国”这一得天独厚的“优势“，实际上我们国家在肝癌研究领域已经处于世界前列，因为肝癌也可以说是我们中国人的“癌中之王”，所以国家和地方各级政府对肝癌的研究都非常重视，也取得了许多傲人的成果。相信，随着基础研究和临床的不断进步，我们国家可以在可见的未来甩掉“肝癌大国”的帽子，肝癌也不再是我们的“癌中之王”。

问

5您认为国外的肝癌研究有哪些值得借鉴的地方？

答

国外的一些研究思路和管理还是值得借鉴：比如各种慈善基金会对癌症研究的资助，以及私人投资建立的癌症研究所等。另外，国外癌症研究特别注重临床和基础研究的对接和结合，许多临床医生本身就是知名的癌症研究专家。我在美国工作时，有一位老师是知名的肝脏外科专家，我经常看到他从手术室下来后（还穿着手术服）就直奔实验室和研究生、博士后讨论课题，甚至亲自动手做实验。这样的一种环境非常有利于肝癌研究的突破。我们国家有自己的国情，但是我还是希望临床和基础研究工作者能够加强合作，而且是更深层次的，是为了造福人类作为目的的合作。也就是，不忘科学研究的初心！

本次访谈中，吕斌教授为我们深入浅出地讲解了线粒体自噬在肝癌诊疗领域中的应用，他虽从事基础研究，却始终不忘科学研究的初心，期待他能够突破肝癌研究的壁垒！为广大患者带来福音！

专家介绍

吕斌教授

1965年9月出生，浙江义乌人，博士，研究员,博士生导师。浙江省医学遗传学重点实验室副主任。中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员；中国医师协会临床精准医疗专业委员会癌症代谢与治疗学组常务委员、秘书长；浙江省生物物理学会副理事长，常务理事；浙江省生物化学与分子生物学学会常务理事；浙江省医学会精准医学分会常务委员。美国细胞生物学学会会员。1986年7月毕业于浙江师范大学化学系； 1993毕业于华中师范大学有机合成研究所有机合成化学专业，获硕士学位，研究方向为泛醌类似物呼吸链抑制剂的合成及其生物活性的研究，同时在中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室徐建兴研究员的指导下完成生物活性部分实验。1996毕业于原浙江农业大学农药环境毒理研究所农药环境毒理专业，获博士学位。1996年7月-1999年10月在中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室工作，研究泛醌类似物对线粒体呼吸链酶复合物抑制机理及呼吸链电子漏产生的机制，任助理研究员。1999年10月获得葡萄牙科技部博士后基金资助，在葡萄牙波尔图大学(University of Porto)分子与细胞研究所Arnaldo Videra教授实验室做博士后研究，研究课题为以Neurospora Crassa为模式生物研究呼吸链复合物I亚基30.4-kDa，24-kDa，20.8-kDa，21.3-kDa，10.5-kDa缺失与活性氧（ROS）产生的关系。2000年5月接受美国University of Medicine and Dentistry of New Jersey(UMDNJ)- New Jersey Medical school生物化学与分子生物学系教授Carolyn Suzuki的邀请，到Carolyn Suzuki实验室继续从事博士后研究，并于2003年5月起被正式聘为研究助理。2009年9月被温州医学院生命科学院/Attardi线粒体生物医学研究院特聘为研究员回国，继续从事线粒体与疾病的研究工作。目前的主要研究工作为： ① 线粒体蛋白质量控制系统异常与疾病（肿瘤、神经退行性疾病、出生缺陷、心脏疾病等）及衰老；② 基于线粒体ATP依赖蛋白酶(LonP1和ClpXP)抑制剂和激动剂的药物高通量筛选以及结构改造优化；③ 肿瘤细胞代谢、肿瘤耐药标记物及治疗靶位点鉴定与筛选研究及诊断试剂盒的开发；④ 蛋白质翻译后修饰（PTM）与肿瘤早期诊断;⑤肿瘤抑制因子(也是DnaJ类似物) Tid1对于JAK2-STAT1信号通路的调节作用的机理。研究工作分别发表在Molecular Cell, Blood, Cacer Resecrch, Nucleic Acids Research, J Med Chem, J Biol Chem等刊物上。至今已发表SCI收录论文50余篇；参与编写著作3部；已经获得国家发明专利一项，正在审核中3项。在美国工作期间，参与多项NIH课题，美国心脏学会及美国国防部研究课题。回国后，主持国家重点基础研究发展计划 “973” 课题1项、国家自然科学基金面上项目4项，以及2项省部级课题；参与省自然科学基金课题2项、其它课题多项；负责中央财政支持地方高校办学项目和省财政提升地方高校水平专项各1项。

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