癌症从何而来？DNA侦探寻觅癌症的起源！

肯尼亚西部大裂谷的半山腰上有两座坟墓。其中一个已经长满了浓密的灌木丛，向着无云的天空伸展着鲜绿的叶子。另一个是在红色泥土上放置着的白色木制十字架。它们是艾米丽的母亲和父亲的最后安息之所，他们在四年前长眠于此。

我们来此追踪一个默默蛰伏的神秘杀手。

这种杀手是鳞状细胞食管癌，这种病在60多年前开始在南非蔓延，伺机而动，当时在特兰斯凯地区工作的一名医生发现死于这种疾病的人数异常多，而这在20世纪40年代之前几乎闻所未闻。在全球范围内，平均每10万人中就有5.9人每年会患上食道癌。

但即使经过数十年的调查，我们依旧不知道是什么导致了食管癌的高发。也许是遗传变异，也许是生活方式？抑或是环境中潜伏着的致癌物质？或者是三者中的一点？一个侦探小组正在探秘这个问题。

领导该团队的是英国剑桥Wellcome Sanger研究所所长Mike Stratton，该研究所是世界上最大的DNA测序和分析中心之一。

通过深入了解癌细胞DNA，Stratton和他的团队正在寻找不同的致癌因子留下的独特基因突变特征。突变过程可以是细胞暴露于紫外线，烟草烟雾的任意一种。

Mutographs团队正在五大洲招募5,000名患有五种不同类型癌症的人，从数千种肿瘤中提取和分析DNA，建立一个庞大的突变签名数据库，这有点像国际刑警组织的国际指纹数据库 ，从中分析出世界各地的癌症原因。

这是一项雄心勃勃的耗资2000万英镑的项目，由英国癌症研究中心的项目资助，这项研究有可能挽救成千上万人的生命。

从根本上说，癌症是一种DNA疾病。人类基因组包含20,000个左右的基因 ，生物指令可以告诉我们细胞何时生长和繁殖，在体内做何工作，甚至何时死亡。

DNA本身由四种化学结构单元或碱基组成，它们以组合形式串联在一起。碱基的顺序为 - 腺嘌呤（A），胸腺嘧啶（T），鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C），在基因内传递信息，像分子字母排列成生命的谱系。例如驱动细胞增殖的信号，都可能导致细胞开始繁殖失控。

其他重要基因的进一步改变，以及不受抑制生长的细胞环境，最终将导致肿瘤的发生。如果能够发现导致人类癌症发展的DNA突变并找出原因，那么就可以找到解决方法。但要做到这一点，首先需要能够读懂DNA所提供的讯息。

原始测序技术耗时且繁琐，科学家们最多可以阅读几百个碱基。直到20世纪70年代后期，生物化学家Fred Sanger才发明出可靠的方法来读取一段DNA中的序列。

该技术便是新一代测序技术：DNA读取机使科学家们能够从一次读取数百个碱基转变为数千甚至数百万个。它彻底改变了我们对个体肿瘤内部遗传变化的理解。

到2009年，Stratton和他的团队已经制作出了第一个完整的癌症基因组序列。这些详细展现了两种癌症中发生的所有遗传变化和突变 - 来自皮肤和肺部肿瘤的黑色素瘤。

几十年的流行病学和实验室研究表明，紫外线照射可能是黑色素瘤最严重的唯一原因，而烟草与肺癌之间的联系可以追溯到20世纪50年代。有了这些嫌疑人，Stratton和他的团队有可能在基因组中找到明确的突变指纹。

致癌化学物质通过物理结合特定碱基并影响其形状而引起突变。这些改变阻碍了复制DNA或阅读基因等基本过程，因此必须对其进行修复以保持细胞健康并正常运作。例如，苯并（a）芘（烟草烟雾中的主要致癌物质之一）倾向于与G碱基结合，黄曲霉毒素也是由某些霉菌制成的致癌化学物质。但是这些类型的损伤中的每一种都以特定的方式被修复，从而使DNA序列发生特征性的变化。

相比之下，紫外线通过使相邻的Cs粘在一起而导致突变。当DNA复制机器遇到这些融合对时，它将异常的形状解释为一对Ts，导致该位置的DNA序列发生永久性变化。

最初，Stratton和他的团队专注于六个基本的突变：C到A，C到G，C到T，T到A，T到C和T到G.但是有几个不同的突变过程可以转换，比方说，从C到T，很难说出可能是什么原因。然后研究人员意识到某些突变倾向于出现在某些DNA序列的背景下，这是由于特定的化学相互作用或生物机制在起作用。

通过扩展观察突变两侧的两个碱基，ACA变为AAA，ACC变为AAC，ACG变为AAG等等，Stratton和他的团队最终得到了96种不同的突变亚型。不同的突变过程导致特定模式。

在癌细胞的基因组中也发现了其他独特的变化，包括DNA的小部分的缺失或插入，连续碱基对的特征性变化，以及更大的改变和重排，这可以帮助进一步改进特定突变的特征指纹。

然而，这些肿瘤仍然含有许多紫外线或烟草无法解释的突变，那么是什么导致它们呢？那么没有这么明显的单一原因的癌症呢？在典型肿瘤中有成千上万的突变，对于具有复杂，多重甚至完全未知起源的癌症，检测工作变得更加棘手。

幸运的是，Stratton's的博士生Ludmil Alexandrov提出了一种解决问题的方法。他意识到肿瘤中的个体突变特征可以使用称为盲源分离的数学方法彼此区分。

其中一些来自我们已经知道的事物可以显著增加患癌症的风险 ，嫌疑人如烟草或多环芳烃（当某些物质燃烧时释放）。一些先前被怀疑的致癌物也被证实是危险的，例如马兜铃酸，（一种由台湾和其他地方的草药补充剂中常用的植物产生的化学物质）。但这些指纹的原因仍然是一个谜，留在癌细胞的基因组中的罪魁祸首至今仍然逍遥法外。

位于肯尼亚西部埃尔多雷特的Moi教学和转诊医院的内窥镜检查室是一个繁忙的地方。食管癌是这里最常见的肿瘤之一，每天川流不息的患者到来寻求缓解其食道中的膨胀堵塞。大多数人已经好几周都没有吃好，变得骨瘦如柴和异常赢弱。

我看着小小的粉红色癌症组织被小心翼翼地塞进塑料盆中，被送到医院另一侧的建筑物的冰箱里，等待运往IARC。那里的团队将从每个样本中纯化出宝贵的DNA，然后将其发送到Sanger研究所进行测序并分析任何可能解释导致所有这些癌症的突变特征。Menya在几年前注意到有相当多的患者吞咽困难，最终确诊为鳞状细胞食管癌。

她与IARC研究人员合作的解决方案是建立ESCCAPE（食管鳞状细胞癌非洲预防研究），这是一项病例对照研究，招募患有食道癌的人和不患有食道癌的人，以比较他们的环境和生活方式。通过与Menya合作，癌症Mutographs团队已经能够获取肿瘤和血液样本进行DNA分析，然后将其与ESCCAPE团队收集的有关该地区可能起作用的环境或生活方式因素的信息相匹配。

Menya的研究已经发现烟草和酒精是可能导致肯尼亚西部食管癌过多的两个因素，这并不奇怪，因为之前的流行病学研究已将它们与鳞状细胞癌联系起来。但是这两个罪魁祸首无法解释所有案件。

走进伊滕郊外的农村社区，感觉就像走进致癌的世界。这里的农田可能茂盛肥沃，但也充斥着可以浸入供水的农药和化肥。有一种羽衣甘蓝的发芽田地硝酸盐含量特别高，可能会在体内转化为致癌的亚硝胺。

我们在厨房里拜访艾米丽，这是一个不通风的房间，上面涂着一层厚厚的煤烟。有多种多环芳烃，它们是从木材，玉米棒子和牛粪等燃烧的燃料中释放出来的。妇女，年轻女孩和儿童特别容易暴露于这种有害物质，因为他们在厨房里度过了这么多时间，经常在晚上睡在那里以保暖和安全。

在东非是喝极热的茶十分常见，在高达70°C的口腔温度下啜饮。在伊朗和南美部分地区，热饮与食道癌关系密切。

牙齿卫生不良可能是另一个因素。在中国进行的一项研究表明，一个人的牙齿越少，他们患食道癌的风险就越大，这可能是由于有毒的细菌化学物质从感染的牙龈中浸入唾液中。

我们还不知道哪一种是最危险的，或者它们如何共同起作用来引发疾病。将来，我们应该能够通过将Mutographs方法与ESCCAPE等流行病学研究相结合，将更多的致癌物质与其指纹相匹配。但这不是唯一的方法。

伦敦国王学院环境癌症研究教授David Phillips正在从相反的方向解决问题，而不是研究从肿瘤中提取的DNA来寻找突变特征。作为Mutographs项目的一部分，他和他的团队正在用DNA损伤剂处理实验室培养的细胞，然后对DNA进行测序以查看遗留的突变特征。

到目前为止，Phillips和他的团队已经测试了80个可疑的DNA损伤原因，其中约一半在基因组中产生了独特的指纹。一些是已知的人类致癌物，例如紫外线和马兜铃酸，其产生基于其性质预期的损伤模式。

这有点像抓住一个人在车里超速驾驶，将他们的指纹并将它们放入数据库中：也许他们永远不会继续犯下更严重的罪行，但如果他们这样做，那么警方就有更好的机会抓住他们。

在Mutographs项目开始一年后，研究人员开始收集和分析来自世界各地癌症的指纹，2018年6月，Mutographs团队的研究人员聚集在桑格研究所，分享第一批癌症基因组的初步数据，奇怪的是，所有的食管癌都有APOBEC引起的损伤迹象，我们细胞中的DNA改变蛋白质被认为是对病毒感染的反应而被激活。

研究人员表示：“现在确定任何嫌疑人还为时尚早，我们并没有处理个别犯人，而是一群犯罪分子。每个人都对基因组施加了可能致命的打击。每一种都以自己的方式引起混乱，但它们可以结合起来造成灾难。”

这项研究似乎已经为时已晚，艾米丽的父母已经永久沉眠，但是Diana Menya希望她的工作将在未来拯救生命，我们也这样期待着。

（转化医学网360zhyx.com）