《转》访中国MODY领军人物−−刘丽梅教授：点亮糖尿病精准医疗的曙光

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神秘的 MODY

美国糖尿病学会（ADA）将糖尿病以发病原因为依据分为四类，1型，2型，特殊类型与妊娠糖尿病。

MODY是家族遗传性、青少年成人起病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）的简称，是一种由2型糖尿病分化而来的特殊类型。

最早在 1975 年被首次命名，于1985 年被世界卫生组织（WHO）确认为非胰岛素依赖型糖尿病的一种亚型。因其发病年龄与1型糖尿病相重叠，临床表型与2型糖尿病相似，极易被误诊、误治。

这种特殊的早发型糖尿病，是一种呈家族性常染色体显性遗传的单基因病，家族中至少1人发病年龄小于25岁。

之前，欧洲对于MODY的研究比较深入，在目前已知的14种MODY类型中，前6种亚型占欧洲高加索MODY人口的85%以上，但只占中国MODY人口的5%以下，对于MODY2型的统计更是近乎为零，这一巨大差异也说明MODY致病基因存在显著的种族差异。

事实上，根据患病率推算，中国MODY患病人数应已超出百万，甚至几百万，然而国内还没有开展全国性的MODY遗传流行病学调查研究，并且95%以上的内科医生对MODY知之甚少，导致其常常被误诊、误治。

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在黑暗中摸索

刘丽梅教授20年前公派赴日本留学。在日本留学期间，很快因为精通两门外语（英、日）、勤奋和严谨，获得了日本同行的认可。

刘教授曾打趣地提起那段时光，“在研讨会上，我经常把英文科学文献译成日文，进行讨论分析，令日本同行非常惊讶！”在日本的十年，给刘教授影响最大的是日本人严谨的治学态度，这些特质也一直保留下来，牢牢地与她绑定。

上世纪末的1996年，MODY刚刚发现不久，在国内尚无MODY病例报道的大背景下，刘教授拒绝了美国宾夕法尼亚大学的博士后工作邀请，带着在日本留学期间学到的知识、钻研摸索到的技术以及严谨的治学态度，如同普罗米修斯带着火种，毅然返回了祖国，开始了中国人糖尿病的研究。

当时，在国内，因为病例报道甚少，研究不多，MODY 型糖尿病还被认为是极为罕见的存在。可刘教授不这样认为，公众普遍认知的结果并不一定就是真相，于是开始了中国MODY基因发现和精准治疗的漫长旅程。

刘丽梅教授向博士生示教

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发现“中国首个MODY 致病基因”

开启糖尿病药物靶向精准治疗时代

2007年，刘教授团队在Mol Cell Biochem杂志率先报道了中国第一例、世界第三例神经源分化因子NeuroD1/MODY6突变家系，并率先研究了其致病机理，这一结果迅速引起了国内外糖尿病研究者的关注，被美国高影响因子期刊“Nature Reviews Endocrinology”等杂志频繁引用。

2010年，刘教授团队于国际权威糖尿病专业杂志Diabetes Care上发表“PPARG基因突变与smoking促进中国人2型糖尿病肾病发病” 的论文，其作用机理被高加索人所证实。她也因此被邀请在2011年美国糖尿病年会（ADA）上作专题报告发言，与欧美同道同台讲课，赢得国际同道的广泛关注和热烈反响。

2013 年，刘丽梅教授团队率先发现“中国首个MODY 致病基因KCNJ11”，《新民晚报》科教文卫版头条、《国际糖尿病》封面头版头条均报道了这一开创性研究成果。《国际糖尿病》还配上巨幅“开锁”彩图封面，该成果毫无悬念登顶当年的“国际糖尿病十大热点”之榜首。荣获“2013年中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”！

该成果提出， KCNJ11基因突变致病的MODY13 型患者，需停用胰岛素，改用磺脲类药物，通过关闭钾通道，促进体内胰岛素释放，即可实现良好的血糖控制。“这类患者身体里本来就有内源性胰岛素，只不过因钾通道变形，无法释放而已，完全没有必要注射胰岛素，这是对药物靶向治疗的精准诠释。”刘教授解释道。

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发现“中国最常见的MODY 致病基因”

让“糖孩子”告别“药罐子”

2018年9月23日，刘丽梅教授团队再次率先揭秘中国MODY最常见的致病基因密码GCK，在线发表于美国代谢领域临床与实验权威杂志Metabolism，堪称中国MODY史上的里程碑。

这次研究招募了96个MODY家系，以经典MODY标准进行诊断，在基因筛查过程中发现了10种GCK基因突变，可分别引起GCK分子结构不同程度的变化和不稳定性，而其中5种都是国际上尚未报道的新致病突变。更为重要的是，研究发现GCK突变患病率达10.4%，提示在中国MODY患者中MODY2型占比在10%左右，也就是说，以总人数推算，MODY2患者人数约有几十万。

这一结果推翻了教科书，即认为MODY2在我国罕见的描述，提出MODY2是迄今为止中国最常见的MODY糖尿病亚型。

而对于基因诊断为GCK突变的MODY2型患者，需要采取最精准的治疗方法，即停用/不用降糖药，采取饮食控制，就可以达到理想的血糖控制效果，而且预后非常好。

如果能做到早期精准防控，将是糖尿病医疗的巨大进步，也可以为国家和患者节省巨额经济支出，这便是精准治疗的绝妙之处，亦为药物基因组学的特例。

从以往糖尿病的对症治疗，到对基因诊断为MODY2的患者采取饮食控制的精准疗法，是中国糖尿病诊治划时代的进步，将带来巨大的经济、社会和医疗效益！

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与未来之约

刘教授团队未来还将继续聚焦于MODY的致病基因发现与精准治疗研究。

因为MODY实际上是2型糖尿病的一个极端表型，MODY型糖尿病的研究成果，对于糖尿病患病率占比超过90%以上的2型糖尿病的诊疗具有极强的指导作用。

另一方面，刘教授也希望可以普及民众对基因诊断的重视，而基因诊断是精准医疗的必备一步，可以帮助医生更有效地实施个体化治疗方案；也希望国家通过推广大型基因层面的遗传疾病的流行病学调查，对国内的糖尿病及其他疾病进行更准确的分类，进而实现各种类型疾病所对应的个体化精准治疗。

刘丽梅教授

二级教授、博士生导师、研究员、医学博士、博士后。

上海领军人才；上海市优秀学科带头人；上海市优秀留学回国人员；高级遗传咨询师。

上海交通大学第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长。中华医学会医学遗传学会委员、上海医学会医学遗传学会候任主任委员、上海内分泌学会委员、中华医学会Journal of Bio-X Research (生物组学研究英文杂志）编委、中华医学会糖尿病微血管学组委员

精通两门外语（英、日）。

主要从事内分泌代谢病，特别是特殊类型糖尿病（MODY、线粒体糖尿病、新生儿糖尿病）、2型糖尿病及其并发症、肥胖和高血压的遗传、分子机制、基因诊断与精准医疗研究。

以第一负责人承担多项国家自然科学基金。

2006年率先世界发现“中国第一例世界第三例”MODY6家系；

2010年率先发现PPARG突变与吸烟相互作用促发中国人糖尿病肾病的机制；

2013年率先发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11；

2018年率先揭秘中国迄今为止患病率最高的MODY2致病基因密码GCK。

近年以第一、通讯作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism等国际糖尿病、肥胖、代谢权威杂志上发表SCI收录论著50余篇。

主编《糖尿病肾病》、参编项坤三院士主编的《特殊类型糖尿病》、贺林院士主编的《今日遗传咨询》、《临床遗传学》等。

防止MODY患者的误诊与误治

目前，刘丽梅教授团队正面向全国，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遗传咨询，并可为患者免费进行GCK和KCNJ11等14种MODY基因的诊断并提供最佳个体化精准治疗方案。

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