《转》访首都医科大学附属北京地坛医院副院长成军教授：肝炎病毒与肝细胞之间相互作用的分子生物学机制

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在北京百迈客生物科技有限公司举办的第五届全国功能基因组学高峰论坛上，转化医学网有幸采访到首都医科大学附属北京地坛医院副院长、主任医师、博士生导师成军教授，成军教授在病毒性肝炎的防治方面有很高的建树，我们有请他谈谈病毒性肝炎目前的防治情况。

问

什么样的人群更容易感染乙型肝炎病毒？什么样的人群更容易患乙型病毒性肝炎？

答

之前有人提出过，每种人群都具有基因的多态性，那么是否有一部分人群对HBV病毒是易感的？其实，从目前国内的情况来看，最主要的是家族的聚集性，比如，一个母亲是一个HBV病毒的感染者，那么因为母婴传播，家族里就会有乙型肝炎患者。母婴传播途径的阻断在以前做的还不够好，那么孕产妇所生的新生儿感染率的情况就会比较高。 HBV感染的家庭聚集性，并不是老百姓认知的乙型肝炎病毒是遗传的，在医学上认为遗传，是指通过精子卵子，受精卵性细胞通过基因组传下去的才称为遗传，乙型肝炎病毒显然并不是通过这个途径。

问

生活中我们应该注意以哪些方式预防乙肝的病毒感染？在我们生活当中,如果听到有乙肝的患者，会比较害怕，不敢与他们接触，这样的做法是不是太过小心、矫枉过正了呢？

答

乙型肝炎病毒的传播途径主要有三种。

一、母婴传播，刚才我们已经提到了。被HBV感染的孕产妇，如果在围产期没有采取主动被动免疫，或者是在生产过程中保护不够，就会容易感染新生儿。

二、血液途径传播，也就是输血和血液制品。

三、侵袭性操作相关的途径。比如说早期的纹身、修脚、牙科器械等等侵袭性的操作，如果消毒不严格，会造成病毒的传播。

有一个有意思的例子我想分享给大家，国内的一个医科大学，早年间做了一个很简单的研究，在医学生入学时会做体检检查乙肝病毒，但其结果并不告知辅导员。辅导员安排宿舍，那么这些宿舍里一类是有HBV感染者的，一类是没有的。五年过后，再一次体检，比较这两类宿舍的乙肝感染情况，发现这两类宿舍的新发病例之间没有差别，这个试验也就回答了你的问题，在我们的日常的生活和工作中是不会被乙肝病毒传播的。

问

您在病毒性肝炎的抗病毒治疗方面有独到的经验，目前乙肝可以治愈吗？主要的抗病毒的治疗方法有哪些？

答

现在抗病毒治疗发展非常快，乙型肝炎是一个可以治愈的疾病。但是从目前的情况来说，经过正规的抗病毒治疗，只有少数的病人可以完全治愈或者叫临床治愈，大部分的人还需要进行长期的抗病毒治疗！

现阶段抗病毒治疗主要集中在两大类的药物上。

第一类是干扰素，这也是在美国欧洲还有WHO亚太的指南里面特别推荐的。我们中国e抗原阳性的病人，也就是老百姓说的大三阳的患者占百分之四十几，通过干扰素的手段进行抗病毒治疗，效果非常好。它的存在缺点是需要皮下注射，药物不良反应明显，比如发烧，掉头发，白细胞降低，骨髓抑制等等。

第二类是口服的抗病毒治疗的药物，拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、TAF等6种核苷和核苷酸类药物。口服的抗病毒治疗药物给药比较方便，一天口服一片，没有什么明显的药物不良反应。有资料显示恩替卡韦、替诺福韦酯等的抗病毒治疗，对乙肝肝硬化患者来说，平均治疗周期是2.7年，肝癌的发生可以减少59%。

WHO提出2030年慢性乙型肝炎的诊断率和适合抗病毒治疗患者的抗病毒治疗率分别要到达到90%到80%，全世界55%的肝癌发生在我国，但现在我们的诊断率只有19%，抗病毒治疗率只有11%，在未来的12年里面，需要我们临床医生共同努力，使得更多的病人得到更准确和正确的治疗，也希望患者能够积极的就诊，能够配合医生的指导坚持服药，这样我相信在可期的未来能够显著降低肝硬化，肝癌，还有肝功能失代偿，让病人活得更长活得更好。

问

不同的乙肝患者对于治疗药物干扰素的响应不同，有些患者可以完全响应，有些患者部分相应，还有一部分患者完全不响应。这里主要的因素有哪些？在治疗时，目前有没有什么指标可以预测乙肝患者对干扰素药物的响应程度？

答

干扰素属于免疫调节剂这一大类，它的疗效与患者的免疫状态和免疫调控机制有关系的，患者的免疫状态和免疫调节机制决定最终的结果。

我们观察到乙型肝炎病毒表面抗原的定量，和最终抗病毒治疗的疗效是密切相关的。当表面抗原在1500或者是更低的时候，使用干扰素抗病毒治疗，表面抗原消失和血清转换率比其他病人要高。

问

目前，有一些学者在细胞系模型中尝试通过CRISPR-Cas9技术切除整合的HBV病毒DNA以及破坏cccDNA，以期达到完全治愈乙肝，对此您如何看待？这种方法有望应用于临床吗？

答

抗病毒治疗药物核苷类似物NUCs的靶点很清楚，就是抑制HBV DNA的聚合酶活性从而抑制HBV复制，这类治疗称为第一代治疗方法。而像CRISPR-Cas9技术以及RNA干扰技术我们把它列为第二代治疗方法，它能够同时追求HBV DNA和表面抗原的消失，这是我们在乙肝抗病毒治疗的历史上，第一次有机会去追求表面抗原和HBV DNA的双转阴。

这个生物学技术发展的非常快，有一些临床实验表现出非常好的疗效，但是乙肝病毒是非常复杂的，每一个具体的技术和药物都很难单枪匹马去驯服这个病毒，现阶段还是需要联合治疗。

细胞核内乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）是一种松弛环状的双链DNA分子，是HBV前基因组RNA复制的原始模板，只有清除了细胞核内的cccDNA才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，这种治疗方法也称之为第三代治疗方法。目前有希望的有两条通路：一个是乙型肝炎病毒核心抗原聚合抑制剂，第二个途径就是通过免疫，天然免疫是一个很重要的途径，因为乙型病毒性肝炎还是属于一个病原明确的一种传染病，发病机制主要是免疫应答不足。目前有一种叫Toll 样受体 7 或/和9激动剂（ 如GS-9620），可调控免疫清除cccDNA，现在做临床前的还有人的实验也有一些非常有意思的结果。

问

什么是脂肪肝？脂肪肝与肝纤维化和肝细胞癌相关吗？

答

脂肪性肝病是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变。脂肪性肝病实际上是分为几种类型，第一类是单纯的脂肪肝，转氨酶水平是正常的，肝脏活检也没有炎症，没有炎性细胞浸润。第二类是脂肪性肝炎，脂肪性肝炎的肝细胞有炎症的发生，受到炎症细胞的侵润，肝细胞会破坏，转氨酶水平升高并有组织的严重坏死。第三类是脂肪肝并发肝纤维化、肝硬化以及第四类的肝癌。

我们课题组曾经对北京做过一次流行病学调查，在北京连续工作半年以上的并有固定住所的北京人，脂肪肝的比例是31%，酒精肝的比例是4.1%，这个比例可以说是挺高的。在中国目前来说还是病毒性肝炎占比比较多，现在丙型肝炎已经有非常好的口服药，12个星期就可以治愈。

随着时代的更替，年轻一代都打疫苗了，乙肝的发生就会快速下降。中国人现在富起来了，吃得多，胖的多。脂肪性肝病就是一个非常值得注意的事情。我们课题组在脂肪性肝病里面有非常多的一些研究，目前发现一些新的基因，跟脂肪肝的形成有关系，循着这样的通路也寻找到了一些新的化合物，能够在老鼠身上治疗脂肪肝。目前还是很前期的结果，我们希望将来有机会按照临床前一期二期三期去推进，也希望我们能够在脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌这个道路上做一点贡献。

成军，北京地坛医院副院长、主任医师、博士生导师。军医进修学院内科传染病学专业博士生导师，军事医学科学院生物化学与分子生物学专业博士生导师，解放军传染病研究所副所长，基因治疗研究中心主任，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室主任，解放军第302医院感染四科副主任，病毒性肝炎治疗研究首席专家。主要科研方向：肝炎病毒与肝细胞之间相互作用的分子生物学机制，肝炎病毒的特异性受体HBV DNA的整合及其后果，肝炎病毒蛋白结合的肝细胞蛋白，肝炎病毒反式激活的肝细胞的靶基因HBV DNA/HCV RNA-结合蛋白。曾获2003年度北京市科技成果二等奖，2004年度北京市科技成果三等奖，2001年被评为军医进修学院先进教育工作者，丙型肝炎病毒核心蛋白结合蛋白新基因的发现，被评为2002年全国医药科技十大新闻，乙型肝炎病毒基因组新的开放读码框架的发现，被评为2003年全国医药科技十大新闻，乙型肝炎病毒基因组新的开放读码框架的发现，入选2003年度全国人大、全国政协会议科技文件。

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