PNAS:生物钟与癌症的联系！竟藏在你的肝里！

生物活动往往依照时间的变化（昼夜交替、四季变更等）进行，具有周期性的节律，这种规律被称为生物钟。生物钟掌控着我们每天生活的节奏：什么时候安然入睡，什么时候精神饱满地醒来。长期的生物钟紊乱可导致糖尿病、高血脂、肥胖等代谢性疾病，而生物钟与癌症关系的争论更随着2017年诺贝尔奖的颁发日益尖锐。近日，南加州大学的研究人员在肝细胞内找到了维持机体正常生物节律的“节律振荡器”，一旦其遭受破坏，可极大增加肿瘤的发病风险。他们指出，长期彻夜难眠不仅仅是习惯问题，可能是基因表达出了状况！

这个“节律振荡器”其实我们并不陌生，就是在肝细胞中大量表达的HNF4a。HNF4a是核激素受体超家族HNF4的成员之一，主要存在于肝脏，在结肠细胞中也有分布，可调控与肝细胞功能相关基因的表达，而HNF4a的低表达正是肝癌组织的特征之一。而此番研究人员发现，HNF4a其实具有“双重作用”，除了调控肝细胞功能基因的表达，HNF4a还是生物钟的核心之一！

为什么是“核心之一”呢？这就要先说说昼夜节律的机制了。哺乳动物的节律总振荡器位于视交叉上核(SCN)，SCN作为主振荡器(主钟)与脑内其他多个(或多组)振荡器(小钟)共同构成中枢钟，它通过某些机制联络散在的波动源形成一个昼夜节律网络，其中各个联络点的节律可以相互影响。SCN节律控制各联络点的节律，使之同步化，最终实现对昼夜节律的控制。而HNF4a就是一个重要的联络点。这个联络点是怎样控制生物节律的呢？

HNF4a抑制BMAL1-CLOCK转录活性

我们知道，生物节律的产生及维持是一系列与生物钟相关的基因调控的结果。核心钟基因BMAL1-CLOCK形成的异二聚体可与PER和CRY等钟控基因上的E-box元件结合，启动这些基因的转录并形成节律循环，使基因的转录水平呈现出24h的振荡周期。而研究人员证实，HNF4a正是BMAL1-CLOCK转录活性的有效抑制剂！那是不是说HNF4a是生物钟的破坏者呢？

HNF4a对肝脏和结肠细胞的昼夜节律维持和周期调节至关重要

不是的。研究人员曾敲除小鼠肝细胞中的HNF4a，结果发现HNF4a敲低是个极具破坏性的操作，导致了细胞的生物节律的彻底紊乱，最终引发了心律失常。这就说明HNF4a对肝脏和结肠细胞的昼夜节律维持和周期调节至关重要。

HNF4a受核心时钟蛋白调控节律性表达

其实，HNF4a具有时钟蛋白的典型特性。HNF4a蛋白的表达也存在“振荡”，在傍晚至夜间达到顶峰，直接调控它的正是核心时钟蛋白。也就是说，HNF4a对BMAL1-CLOCK的抑制并非无间断存在，而是夜间最高，白日降低。HNF4a表达的节律性直接决定了BMAL1-CLOCK表达的节律性。

因此，如果你长期彻夜难眠，可能是过往糟糕的睡眠习惯导致HNF4a出现了异位表达，引起HNF4a蛋白大量增加，使得BMAL1-CLOCK长期受到抑制。BMAL1-CLOCK一直保持低水平会导致昼夜节律相关基因表达改变，使细胞失去正常的昼夜节律，最终癌症不期而至！

这项研究告诉我们，昼夜节律的破坏将是肿瘤的一大重要诱因，指出了现代生活对我们生理系统的挑战已经对健康构成了威胁。但是，这不仅仅是个人习惯问题，有可能已经牵涉到了基因的异位表达。所以，在问题出现之前就有效预防是最好的方式，于常人而言，建立良好的生物钟周期就是最好的防癌手段。

参考文献：

1Meng Qu, et al.Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks.PNAS.December 10, 2018

2Frances M. Sladek, Kristin Eckel-Mahan. Incompatibility of the circadian protein BMAL1 and HNF4α in hepatocellular carcinoma

3Antony N. Dodd,et al.The Arabidopsis Circadian Clock Incorporates a cADPR-Based Feedback Loop.SCIENCE VOL 318 14 DECEMBER 2007..

4Straif K, Baan R, Grosse Y, Secretan B, Ghissassi FE, Bouvard V, Altieri A, Benbrahim-Tallaa L, Cogliano V, Group WHOIAfRoCMW. Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting. Lancet Oncol. 2007;8(12):1065-6.

5Study examines disruption of circadian rhythm as risk factor for diseases

6伊藤真次著，吴今义译：《人体昼夜节律》，重庆出版社，重庆，1983

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