王红阳院士团队重大突破：让肝癌细胞“改邪归正”！｜Cell子刊

2018年神刊《CA》发布了今年全球肿瘤的流行趋势，其数据显示肝癌已经成为发病率最高的肿瘤之一，而在我国肝癌患者的数目更是处于“基数大，逐年升”的状态，这其中原发性肝细胞癌人数又占了绝大多数。虽然近些年随着分子诊断技术的不断发展，肿瘤患者可以获得较为早期的诊断，但临床上可用的治疗方案却没有得到实质性的改善。因此，如何提高肝细胞肝癌患者的预后成为众多肿瘤研究者的“心头大患”。来自第二军医大丁劲教授，王红阳院士的研究团队目前研发出一种令肝癌细胞“改邪归正”的方法，其最新结果发表于12月18日的《Cell Research》杂志。

肝细胞的“正义之杖”

肝脏是人体最主要的解毒器官，每天肝细胞需要进行大量的生化反应，接触大量的毒物，那么它如何保证自身“红旗不倒”，这是因为肝细胞内存在组织特异性表达的“正义之杖”——肝细胞核因子（HNF），这些特异性表达的转录因子能够维持肝细胞的正常状态，防止出现癌变等病理性过程。

先前的研究显示，这些肝细胞核因子在肝细胞中的表达水平很高，且有研究表示提高肝细胞中肝细胞核因子的表达，可以诱导干细胞细胞向肝细胞转化。这些研究给了第二军医大丁劲教授很大的启示，是否可以通过这些“正义之杖”逆转肝癌细胞呢？

肝癌细胞成功实现“改邪归正”

研究人员首先从众多的肝细胞核因子中挑选了特异性最强的3个转录因子—HNF1A、HNF4A和FOXA3，然后利用载体向肝癌细胞中转染了这些“正义之杖”，通过qPCR对照分析经过载体转染的肝癌细胞和未经处理的肝癌细胞，其结果显示载体成功提高了肝细胞内HNF1A、HNF4A和FOXA3的表达，那么肝癌细胞变成怎么样了呢？

通过对处理后的肝癌细胞进行检测，肿瘤细胞失去了原有的肿瘤表型，过度增殖、高转移等特性消失，同时出现正常肝细胞的类似功能，比如糖原的合成、低密度脂蛋白的摄取以及药物代谢等功能的恢复。将这些“肝细胞”移植入免疫缺陷的小鼠体内，研究人员发现这些“改邪归正”的肝细胞竟然可以重新构建肝脏的基本单位—肝小叶！

这项研究的亮点在于巧妙的利用了组织特异性高表达的转录因子，逆向思维地将肝癌细胞转化成具有正常肝细胞功能的类肝细胞。最主要的是这项研究为当前的肿瘤研究提供了新的思路，即每个特定组织都具有组织特异性表达的转化因子，那么我们是不是可以利用这一再编程技术将其他肿瘤逆转呢？后面的研究我们不得而知，但确实有巨大的研究潜力!

参考文献：

1Hongyang Wang，Jin Ding. Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells

by defined hepatocyte nuclear factors

2Gurdon, J. B. The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium

cells of feeding tadpoles

3Yamada, T. et al. In vitro differentiation of embryonic stem cells into hepatocytelike

cells identified by cellular uptake of indocyanine green

（转化医学网360zhyx.com）