Cell:他汀变身抗癌“神药”！降脂抑癌两不误！

世界范围内，一生因癌症而遭受痛苦的人占比将近1/3。在癌症中最为常见的突变基因就是p53，超过50%的肿瘤中都存在p53及其相关基因的突变和缺失。然而，面对p53突变我们至今束手无策，可准确靶向该突变的药物尚难寻踪迹。近日，哥伦比亚大学的Carol Prives教授等人发现，一条由p53基因控制的广泛存在的信号通路—甲羟戊酸途径，竟与他汀降脂通路完美重合！换言之，他汀类药物有望降脂治癌两不误，成为靶向p53突变、顺利治疗相关癌症的重要契机！

成也p53败也p53

p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。p53基因所编码的蛋白主要参与细胞生长周期的调节，对受损的细胞或者过度繁殖的细胞产生抑制作用，从而启动人体的修复机制，如果生长无法抑制，或者修复无法达到，则诱导它死亡。

p53基因突变后,不但不能抑制细胞的非正常繁殖,还会进一步促进癌细胞的转化和生长，从而显著增加了癌症的易感性。也就是说，野生型的p53基因是抑癌大功臣，而一旦其发生突变，就成了促癌祸首。而且，p53基因突变多为功能性突变，补其缺位难如登天，因此，我们只能寄希望于其下游通路有机可乘了。

MVP：p53的下游，胆固醇的合成源

甲羟戊酸途径(MVP)是一个代谢途径，与细胞内脂质代谢相关，合成了固醇类异戊二烯(如胆固醇)和非固醇类异戊二烯中间产物，在肝脏中，由甲羟戊酸途径生产的胆固醇占到了人类全身胆固醇的80%。另一方面，研究人员发现，p53基因突变可上调MVP，这种现象会增加一些癌细胞的侵袭性。

在p53功能缺失突变的肝癌细胞中，MVP更加活跃，一旦p53基因突变解除，MVP活性明显下降。他们通过小鼠实验证实野生型p53能在早期抑制肝癌的发生，在这个抑癌程序启动的过程中，MVP受到p53的严格控制。简而言之，MVP既是p53基因的重要下游通路，也是体内胆固醇的重主要合成源。那么，靶向MVP阻断胆固醇来源，是否就是抑制p53基因突变影响、治疗癌症的可乘之机呢？

野生型p53基因可抑制MVP

p53突变的癌细胞中MVP全面激活

降脂抑癌两手抓的他汀

说到降脂，就必须提及目前为止最有效的一种降脂药—他汀类药物。该药是降低血液中胆固醇水平的“神药”，也是全世界最常被开出的处方药之一。它可抑制HMG-CoA还原酶—此为MVP的一个关键酶，进而抑制MVP，最终实现降低总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，同时升高高密度脂蛋白。

研究人员发现，p53基因突变的肝癌小鼠用阿伐他汀治疗后，肿瘤生长受到明显抑制！也就是说，他汀类药物可以通过靶向p53基因突变的下游通路MVP成功抑制肿瘤发生！进一步的动物实验显示，只要抑制MVP，都能有效抵抗p53基因突变的癌症，而他汀类药物是目前最好的选择！

新的抗癌思路

这项研究不仅证实了常用降脂药对p53突变癌症的抑制作用，还指出了靶向治疗该类癌症的新思路—退而求其次，不执着于修复p53突变，而是针对其下游通路，其中MVP就是一个极好的靶点，这对广泛存在p53突变的诸多癌症患者无疑是天籁之音！虽然目前只是动物实验，但我们相信不久的将来，会有更多好消息降临。

参考文献：

1. Sung-Hwan Moon,et al.p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression.Cell .

2. Hu S1, Zhao L, Yang J, et al. The association betweenpolymorphism of P53 Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinomasusceptibility: evidence from a meta-analysis of 15 studies with 3,704 cases. TumourBiol. 2014 ;35(4):3647-3656.

3. Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) .Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.

4. Banerjee A, Sharkey TD. (2014) .Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055.

5. Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G., and Noel, J. P. (2013) .Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672.

（转化医学网360zhyx.com）