第三轮通知 2018年增爱·长木学术论坛年会 —— 基因编辑与基因治疗

2018年11月26日，世界首例基因编辑婴儿宣告在深圳诞生，引起学术界震惊和社会极大争议和关注。基因组编辑用于人类胚胎存在伦理和法律问题，但对于体细胞疾病的治疗，基因编辑手段有其优势和应用前景。

本次大会聚焦于基因编辑与基因治疗，并就“基因编辑婴儿”与各位专家学者探讨交流。届时，还将进行“增爱·长木学术奖”和“增爱·长木健康促进公益奖”表彰仪式。

会议时间：2019年1月6日8:30-17:30

会议地点：复旦大学附属中山医院18号楼3楼克非厅&家驷厅（枫林路179号）

大会主题：基因编辑与基因治疗

主办单位：

长木健康促进中心

增爱公益基金会

复旦大学附属中山医院

上海市临床生物信息学研究所

协办单位：

北京百奥赛图基因生物技术有限公司

会议议程

08:30-09:00 嘉宾签到

开幕式

09:00-09:15  复旦大学附属中山医院临床医学研究院王向东执行院长致辞  主持人：程韵枫 舒易来

增爱公益基金会曹大力秘书长致辞

09:15-15:10 大会报告

09:15-09:45  程义云 教授  华东师范大学   主持人：程义云  吴强

Natural Polyphenol Promoted RNAi

09:45-10:15  杨辉 教授  中科院神经所

CRISPR application in animals and gene therapies

10:15-10:45 吴强 教授 上海交通大学

Precise and Predictable CRISPR/Cas9 Genome Editing

10:45-11:15 黄行许 教授 上海科技大学

Towards precise genome editing in vivo

11:15-12:30 午餐休息

12:30-13:00  王永明 教授 复旦大学    主持人：李大力  蔡宇伽

建立高效的CRISPR/Cas9技术

13:00-13:30  华益民 教授 苏州大学

脊髓性肌萎缩症的病理机制和药物研发

13:30-14:00  李大力 教授 华东师范大学

基因编辑在模型构建与疾病治疗中的应用

14:00-14:10  茶歇

14:10-14:40  陈佳 教授 上海科技大学    主持人：华益民 王永明

精准高效的碱基编辑系统

14:40-15:10  蔡宇伽 教授 上海交通大学

新型CRISPR递送系统在眼科疾病基因治疗中的应用

圆桌研讨会

15:10-16:40  “基因编辑婴儿”讨论 主持人：杨辉 舒易来

（安宇 程义云 蔡宇伽 陈佳 华益民 李大力 杨辉 王永明 吴强 孙路明 舒易来 王剑 王伟）

表彰大会

16:40-17:30

增爱公益基金会胡锦星理事长致辞 主持人：李成 曹鑫

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来博士致辞

颁发“增爱·长木学术奖”   主持人：米文丽 朱顺英

颁发“增爱·长木健康促进公益奖”

长木健康促进中心

“长木健康促进中心”是由上海市静安区民政局核准成立的非盈利机构，全称为“上海市静安长木计划健康促进中心”，是由哈佛大学学者以及大波士顿地区高校归国学者共同发起的一个旨在建立中外青年医生及科研工作者的交流平台。 “长木”得名于哈佛医学院所在的长木医学区（Longwood）。秉承“兼容并蓄、创新合作”的精神，坚持以“造福社会，服务百姓”为目的、以“社会公益”为方向，打造跨地区、跨学科中青年医药卫生界学者、医生学习、交流与合作的平台，推动医学理念创新和弘扬学术精神，传播医药健康知识。已举办过20多场学术论坛及公益义诊活动。

增爱公益基金会

增爱公益基金会于2012年8月在民政部登记成立，法人代表为胡锦星先生。其前身是2008年成立的上海增爱基金会。增爱公益基金以“增爱公益、增爱中国、增爱世界”为己任，努力构建和谐、文明、友爱、进步的社会主义公民社会。曾获得中华慈善奖、上海慈善奖、福布斯杂志中国慈善基金榜“中国最透明的25家基金会”之一等多项奖励。

上海市临床生物信息研究所

上海市临床生物信息研究所是依托单位为复旦大学和中山医院在复旦大学临床生物信息中心的基础上建立的。服务于上海市临床医学和疾病特异性生物信息学的信息化建设，服务于上海市医学领域的信息化工程建设，并努力积极承担国家科技计划，实现转化。上海市临床生物信息研究所的目标为成为国内外临床生物信息学界进行高层次学术交流的窗口和基地；引领临床生物信息学研究和发展，促进疾病特异性临床生物信息学的发展。目前的主要工作重点：关键蛋白动态网络构建；数字化临床信息评估系统DESS的建立；系统生物学的数据挖掘方法研究；异构生物医学数据的融合式系统建模技术。

组委会：

王向东 复旦大学附属中山医院

舒易来 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

李成 同济大学附属第十人民医院

朱必俊 复旦大学附属中山医院

李冬凉 上海交通大学医学院

崔文国 上海交通大学医学院附属瑞金医院

朱顺英 上海交通大学转化医学中心

米文丽 复旦大学基础医学院

戴能 复旦大学附属中山医院

何雁南 青岛大学营养健康研究院

韩振翔 上海中医药大学附属七院

张煜辉 上海交通大学医学院附属仁济医院

曹鑫 复旦大学附属中山医院

骆群 长木健康促进中心

高先 长木健康促进中心

讲者介绍

1程义云

2004年本科毕业于中科大高分子系，2008年博士毕业于中科大生物系，圣路易斯华盛顿大学博士后，2010年起被华东师范大学聘为教授、博士生导师。主要研究兴趣为生物大分子胞内递送。研究成果发表在Nat. Mater., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等，他引5000余次。先后获得中国化学会青年化学奖（2015）、国家自然科学基金杰出青年基金（2017）、优秀青年基金（2013）、上海市优秀学术带头人（2016）、上海市曙光学者（2010）等。

报告题目：Natural Polyphenol Promoted RNAi

报告摘要：Cytosolic delivery is the major challenge that limits the clinical translation of siRNA-based therapeutics. Although thousands of polymers have been developed for siRNA delivery, the efficiency-toxicity correlation is unsatisfactory. Here, we report a facile strategy to fabricate core-shell structured nanoparticles with robust siRNA delivery efficiency. The nanoparticle is prepared by entropy-driven driven complexation of siRNA with a green tea catechin to yield a negatively charged core, followed by coating low molecular weight polymers to form the shell. This supramolecular strategy facilitates the polymers to condense siRNA into uniform nanoparticles. The nanoparticle specifically down-regulates target genes in vitro and in vivo, and efficiently attenuates chronic intestinal inflammation in an inflammatory bowel disease model. Notably, the high efficient nanoparticles are applicable for various polymers with different topologies and chemical compositions, providing a versatile technique to break down the efficiency-toxicity correlation of cationic polymers. The proposed strategy in this study permits the development of a promising platform for polymer-mediated siRNA delivery.

2蔡宇伽

男，博士，上海交通大学统生物医学研究院研究员。先后就读于山东大学和中科院，于2014年获丹麦奥胡斯大学博士学位。2017年入职于上海交通大学。长期从事基因治疗病毒载体、基因编辑递送技术的研发以及基因治疗载体与受体免疫系统互作的研究，致力于bench-to-bedside的临床转化。目前实验室工作重点为利用基因编辑技术治疗黄斑变性和病毒性角膜炎等眼科疾病。近5年来，相关论文发表在eLIFE、NAR、Gene Therapy、Current Gene Therapy等期刊。研究项目受上海市自然基金、浦江人才、上海市卫计委协同创新集群资助。

报告题目：新型CRISPR递送系统在眼科疾病基因治疗中的应用

演讲摘要： CRISPR基因编辑系统在基因治疗领域具有重大的应用前景。然而，其临床转化尚需要克服三大障碍，即脱靶效应、免疫反应和递送。理想的CRISPR递送系统需要具备高效和瞬时两个特点。高效可以实现临床治疗效果，瞬时可以减少脱靶几率，减小免疫反应。类病毒体一方面保留了病毒高效感染细胞的能力，另一方面去除了病毒自身的基因组，提高了安全性，是CRISPR递送的理想载体。类病毒体mRNA递送技术在保证高效基因切割的同时，可以显著降低CRISPR的脱靶效应，并且不会引起先天性免疫反应，在CRISPR在体基因治疗上具有重要的临床应用前景。

3陈佳

就职于上海科技大学，长期从事 DNA损伤修复与基因编辑方面的研究，已揭示基因编辑过程中突变发生的分子机制并创建多款新型基因编辑系统。近年内，阐明了CRISPR/Cas9基因编辑过程中非靶向突变产生的分子机制，创新性地将DNA损伤修复通路和CRISPR/Cas基因编辑系统结合，并据此创建了多种新型碱基编辑系统，具有显著的基础研究价值和成果转化潜力。相关研究成果在《Nat Biotechnol》（2018，两篇）、《Nat Struct Mol Biol》（2018）、《Cell Res》（2017）等杂志发表，申请国际发明专利4件、中国发明专利2件。获国家自然科学基金委优秀青年科学基金（2018）和上海市浦江人才项目（2016）资助。

报告题目：精准高效的碱基编辑系统

4华益民

苏州大学特聘教授，博士生导师，主要从事脊髓性肌萎缩症和RNA生物学的研究，在著名期刊包括Nature、Science等发表论文30余篇，已被引3000余次。现为国家自然科学基金重点项目主持人，中国新药创始人俱乐部会员，江苏省神经科学学会常务理事，上海新虹桥国际医学中心（和诺）首席科学家。华博士是治疗脊髓性肌萎缩症的反义核酸药物Spinraza的关键发明人，该药于2016年被美国FDA批准上市。

报告题目：脊髓性肌萎缩症的病理机制和药物研发

演讲摘要：？

5黄行许

上海科技大学教授，博士生导师。主要研究方向为DNA甲基化对配子重编程的影响，基因操作技术的研发和基因工程动物模型的构建。其实验室通过CRISPR/Cas9介导的同源重组，实现了世界上首次利CRISPR/Cas9进行大鼠的条件性基因敲除，成功利用突变的Cas9结合双sgRNA技术把脱靶效应降低到检测不到的水平，通过原核注射实现了世界上首次猴的基因敲除。主持和参加多项国家自然科学基金和“973”项目，在《Cell》、《Nature Biotechnology 》、《Nature Methods》、《Cell research》 、PNAS》、《PLoS Biology》、《Nature Cell Biology》、《Current Biology》、《PLoS Genet》等国际期刊发表多篇论文。

报告题目：Towards precise genome editing in vivo

6李大力

男，博士，华东师范大学生命科学学院研究员。2007年获湖南师范大学博士学位并就职于华东师范大学，2009年、2014年先后晋升为副教授、研究员，2016年入选教育部青年长江学者，任上海市调控生物学重点实验室副主任。近年来主要从事转基因小鼠、大鼠模型构建新方法的研究，成功建立了基于TALEN和CRISPR-Cas系统的基因敲除技术，实现了快速高效的大鼠和小鼠基因敲除、敲入。利用基因编辑技术重点探索血友病等遗传疾病的基因治疗新方法。近年来在国际知名生物学期刊Nature Biotechnology, EMBO Molecular Medicine和Nucleic Acids Research等杂志上发表研究论文60余篇。

报告题目：基因编辑在模型构建与疾病治疗中的应用

演讲摘要：

目前全球已知罕见病超过7000种，虽然患者人群相对不大，但95%的病种都没有有效的治疗方案。而且罕见病中80%以上与基因突变直接相关，绝大多数为出生后即有临床病征的遗传性疾病，严重影响患者健康和生命，给家庭带来沉重负担。基因治疗是遗传疾病治疗的希望，但是传统的基因治疗方法无法在基因组中定点整合实现突变基因的修复或者外源正常基因的稳定表达。由于基因治疗的特殊性，需要在动物体内评价治疗效果，离不开适合的疾病动物模型。针对基因治疗研究中动物模型构建效率低、外源基因导入有潜在致瘤风险以及外源基因表达时效短等问题，我们开展了一系列研究。首先利用TALEN和Cas9体系快速构建多种模拟人类遗传疾病致病突变的小鼠模型，继而采用基因编辑方法，通过病毒导入Cas9/sgRNA和重组修复模板，在活体小鼠中实现原位修复基因突变，治愈血友病以及包括I型酪氨酸血症和苯丙酮尿症等多种肝脏代谢性遗传疾病。同时也将Cas9n应用于活体动物的遗传疾病治疗，极大的减少了脱靶效应，提高了安全性。最近，我们开展了单碱基编辑技术的开发和应用研究，利用腺苷脱氨酶与Cas9蛋白结合而成的ABE系统，高效精确的构建了多种遗传疾病动物模型，同时对这一系统进行了优化与改造。基因编辑技术不但能够快速构建遗传疾病模型，验证致病突变，而且通过定点整合可以安全、稳定表达功能基因，有望实现一次治疗终身治愈的疗效。

7杨辉

中国科学院神经科学研究所研究员、灵长类疾病模型研究组组长、博士生导师。2007年毕业于上海交通大学，2012年于中国科学院生物化学与细胞研究所获得博士学位，2012-2014在美国Whitehead研究所从事博士后研究，2014-至今任中国科学院神经科学研究所研究员。国家青年千人基金、优秀青年科学基金、上海市青年拔尖人才等获得者。担任国家重点研发专项“细胞编程与重编程异常致配子/胚胎源性疾病的分子机制”课题负责人，中国科学院战略性先导科技专项、科技部863项目、上海市科学技术委员会“非人灵长类新型基因编辑技术与脑疾病动物模型”课题骨干。杨辉在基因治疗、干细胞与生殖发育、模式动物建立等领域取得一系列重要研究成果。在模式动物的建立方面，杨辉在博士后期间应用CRISPR技术首次建立基因敲入与敲入小鼠；回国建立实验室之后进一步优化CRISPR技术，在F0代高效获得基因功能完全敲除小鼠及猴；同时发现同源臂介导的末端连接（HMEJ）方法可以高效的获得基因敲入小鼠及猴。在基因治疗领域方面，应用微同源臂介导的末端连接（MMEJ）以及HMEJ方法成功的治疗了Fah基因突变的肝损伤模型小鼠；同时发现了CRISRP技术可以介导特异的染色体敲除技术，为二一三体综合症（唐氏）的治疗提供了新的途径；同时在脑内实现CRISPR技术介导的基因激活，并成功实现胶质细胞向神经元的转分化，为将来进一步的表观遗传治疗疾病提供了理论基础。研究成果以第一作者或通讯作者形式主要发表在Cell、Nature、Nature Neuroscience、Cell Research等国际学术刊物上,论文他引3000余次。曾为Nature、Nature Cell Biology、Cell Research、Genome Biology等期刊审稿。

报告题目：CRISPR application in animals and gene therapies

演讲摘要：The CRISPR/Cas9 technology provides a promising tool for genetic engineering. It offers an efficient approach to develop genetically modified (GM) animal models and a potential strategy for targeted gene therapies. We previously applied the CRISPR/Cas9 system to generate knockout mice and knock-in mice, although with mosaicism and relatively low efficiency. Recently, we optimized CRISPR/Cas9 system and obtained fully functional knockout mice and monkey in F0, which could be directly used for phenotypical analysis. We also devised a homology-mediated end joining (HMEJ)-based strategy, yielding knock-in mice and monkeys, with an efficiency much higher than other knock-in strategies. More recently, we developed a targeting strategy, termed Tild-CRISPR (targeted integration with linearized dsDNA- CRISPR). Compared with existing targeting strategies, this method achieved much higher knock-in efficiency in mouse and human embryos, as well as mouse brain using in utero electroporation. For targeted gene therapies, we rescued Fah^−/− liver failure mice by correcting Fah mutation using microhomology-mediated end joining (MMEJ) and HMEJ-based strategies. Furthermore, we demonstrate the use of the CRISPR/Cas9 system to eliminate targeted chromosomes via multiple DNA cleavages, offering a new therapeutic strategy for human aneuploidy diseases involving additional chromosomes. Finally, we achieved multiple genes activation in vivo using CRISPR–dCas9- activator, leading to observable phenotypic changes in liver and brain. This offers a new approach for developing targeted epigenetic therapies against human diseases.

9吴强

复旦大学微生物学学士和病毒学硕士学位；美国纽约州立大学石溪分校和冷泉港实验室细胞发育生物学研究生学历，哲学博士学位。上海交通大学特聘教授，系统生物医学研究院和仁济医院上海市肿瘤研究所研究员，博士生导师。系统生物医学教育部重点实验室常务副主任，比较生物医学研究中心主任，科技部重大科学研究计划（973）项目首席科学家，享受国务院政府特殊津贴，上海市优秀学术带头人。中国细胞学会表观遗传分会和中国遗传学会基因编辑分会专业委员，中美生命科学家学会终身会员。曾获得Sigma Xi Excellent Research Award, The Second Annual RNA Award, Damon Runyon Research Fellowship Award, American Cancer Society Research Scholar Award, Basil O’Connor Scholar Award等奖项。在分子遗传学和发育生物学领域取得一系列研究成果，相关论文发表于Cell (2015, 1999), Science (2017, 1996), Molecular Cell (2018, 2002), eLife (2018), JBPL (2018), Cell Research (2017), AJHG (2017), JMCB (2015, 2012), MCB (2014, 2009,1999), PNAS (2012, 2000) 等学术杂志。

报告题目：Precise and Predictable CRISPR/Cas9 Genome Editing

演讲摘要：CRISPR/Cas9 genome editing is generally thought to be caused by random indels and thus unpredictable. Here we report that disrupting CtIP or FANCD2, which have roles in alternative non-homologous end joining, enhances precise DNA-fragment deletion. By analyzing the inserted nucleotides at the junctions of DNA-fragment editing of deletions, inversions, duplications, and characterizing the cleaved products, we find that Cas9 endonucleolytically cleaves the noncomplementary strand with a flexible scissile profile upstream of -3 position of the PAM site in vivo and in vitro, generating double-strand break ends with overhangs. Moreover, we find that engineered Cas9 nucleases have distinct cleavage profiles. Finally, Cas9-mediated nucleotide insertions are nonrandom and are equal to the combined sequences upstream of both PAM sites with predicted frequencies. Thus, precise and predictable DNA-fragment editing could be achieved by perturbing DNA repair genes and using appropriate PAM configurations.

（转化医学网360zhyx.com）