下圣旨、吃皇粮，“招安”巨噬细胞，反杀肿瘤！

在肿瘤的发展过程中，巨噬细胞起了助纣为虐的作用，但都知道巨噬细胞本身是骁勇善战的猛将，若能将其“招安”为我方所用，肿瘤的城池将土崩瓦解。如何招安？现在科学家找到了破解之道：下圣旨、吃皇粮。

巨噬细胞助纣为虐

早在2001年，就有作者结合多篇文献进行综述[1]，“巨噬细胞能够诱发肿瘤并促进其恶化进程。巨噬细胞的聚集提示肿瘤预后不佳；在肿瘤起始阶段，巨噬细胞创造炎症环境，致细胞突变并促进其生长。

随着肿瘤的发展，巨噬细胞在肿瘤即将转移至的部位，为肿瘤细胞的到来提前制造转移前生态位；继而，巨噬细胞又在肿瘤转移后的初始增殖中发挥重要的营养作用。”可见巨噬细胞真的是肿瘤的帮凶，帮助肿瘤“发生、发展、转移”，人们对它自然是恨之入骨。

其实，根据巨噬细胞的活化类型及其在肿瘤微环境中的不同作用，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要分为M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，其能够区分肿瘤细胞和正常细胞，通过识别肿瘤细胞，最终杀死肿瘤细胞。M2型巨噬细胞主要发挥促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用[2]。（肿瘤相关巨噬细胞与癌症不得不说的秘密）

“墙头草”巨噬细胞

好在人们发现，巨噬细胞的表型，在一定条件下是可以转化的。这主要是由刺激和抑制信号的平衡决定。在适当的条件下，巨噬细胞可以被重定向并具有抗肿瘤活性。

最近，宾夕法尼亚大学的研究团队最新的研究成果发布在著名杂志《Nature Immunology》上，标题为“Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells and overcomes tumor-expressed CD47−mediated 'don't-eat-me' signal”[3]。

狡猾的肿瘤与CD47

由许多癌症过度表达的膜结合蛋白CD47， 是一种“don't-eat-me”信号，可抑制巨噬细胞对吞噬细胞上存在的结合SIRPα（信号调节蛋白α）受体的吞噬活性，阻止巨噬细胞攻击它们。阻断CD47-SIRPα结合促进肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬并在多种异种移植模型中诱导抗肿瘤反应。

在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，作为单一疗法的CD47阻断已经显示出适度的抗肿瘤效力。重新接种巨噬细胞新陈代谢可以克服这一信号。但是研究人员现在表示，仅仅阻断像CD47这样的抑制性信号并不足以说服巨噬细胞攻击癌症，需要额外的刺激来增强巨噬细胞的抗肿瘤活性。首先，他们需要一个信号来激活它们（例如Toll样受体激动剂）。之后，第二个信号（如CD47抑制剂）可以降低与癌症作斗争所需的门槛。

下旨招安——CpG

“肿瘤相关巨噬细胞对于CpG激活的抗肿瘤反应是必需的。”CpG（双核苷酸）是一种Toll样受体激动剂，该团队通过CpG激活巨噬细胞，刺激引起巨噬细胞中心碳代谢的变化。并发现即使不需要T细胞，它也能迅速诱导肿瘤缩小并延长实验小鼠的存活期。出乎意料的是，研究者发现，“巨噬细胞活化，即使不抑制CD47的丧失，足以用于PDAC中的抗肿瘤活性。”

（CpG治疗在两个独立的PDAC肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长。尽管肿瘤最终复发，但CpG显着延长了总体存活率）

（CpG在体外和体内刺激巨噬细胞抗肿瘤活性，这与PDaC细胞上表达的抗吞噬信号CD47无关）

原来巨噬细胞“吃什么饭干什么活”

巨噬细胞表型可以通过其核心代谢过程来区分。例如，M1巨噬细胞依赖于糖酵解代谢和减少氧化磷酸化，而M2巨噬细胞进行脂质从头生成和谷氨酸分解以支持脂肪酸氧化（FAO）。FAO和脂质代谢是多个骨髓亚群（例如树突细胞和骨髓衍生的抑制细胞）的抗肿瘤功能的基础。

为了解控制巨噬细胞抗肿瘤功能的代谢决定因素，我们使用代谢组学方法和PDAC的同源模型来研究TLR刺激下PDAC细胞的巨噬细胞吞噬。研究揭示了代谢途径在调节巨噬细胞抗肿瘤功能中的新作用，并强调了靶向巨噬细胞代谢的潜力，可用于癌细胞用于通过先天免疫逃避消除的超控抑制信号。

改吃“皇粮”才招安

为了解这一现象的分子基础，研究小组追踪了巨噬细胞的代谢活动，并确定活化的巨噬细胞开始利用谷氨酰胺和葡萄糖供能，来支持他们吞噬癌细胞。这种代谢输入的整合得到肉毒碱棕榈酰转移酶和腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶的支持，它们一起赋予巨噬细胞抗癌能力，能够克服癌细胞上的抑制性CD47。

“研究结果证实了脂质代谢作为巨噬细胞抗肿瘤活性的主要调节剂的重要性。脂质代谢的变化可以改变巨噬细胞中的质膜特性，并且这样做赋予它们更有效地吞噬细胞的能力。”

（CpG诱导的抗肿瘤活性）

（由CpG诱导的脂肪酸氧化对于巨噬细胞抗肿瘤活性是必需的。）

“巨噬细胞需要正确的供能方式来吞噬癌细胞， 要做到这一点，需要改变新陈代谢，以便将能量引导到正确的方向。新陈代谢最终会让巨噬细胞越过don't-eat-me信号。”研究者说。

意义

“研究结果还强调了巨噬细胞代谢状态对于规避免疫检查点信号的重要性，其意义在于扩大免疫治疗的影响，并将巨噬细胞代谢鉴定为一种新的治疗靶点，必须适当连接以使巨噬细胞能够发挥抗肿瘤功能。”巨噬细胞的中心碳代谢作为其抗肿瘤功能的调节剂，包括吞噬肿瘤细胞的能力。研究结果表明，中心碳代谢是一种新的决定因素，也是刺激巨噬细胞抗肿瘤活性的潜在治疗靶点。

参考资料：

[1]周儒,周易明,陈宗祐.巨噬细胞与肿瘤转移[J].国际肿瘤学杂志,2011,38(5):338-342.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2011.05.006.

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/nKl96K2-Z8tmaQUaW2EKQA

[3]Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells and overcomes tumor-expressed CD47−mediated 'don't-eat-me' signal, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-018-0292-y

[4]https://medicalxpress.com/news/2019-01-energizing-immune-cancer.html

（转化医学网360zhyx.com）