五位科学家聚首，讨论真实世界数据的来源及其对癌症治疗的作用

近日，《自然》子刊采访了肿瘤治疗领域来自不同国家的五位科学家，就“真实世界数据”的收集与作用展开了一系列讨论。几位科学家对真实世界数据在肿瘤学中所扮演的角色可以说英雄所见略同，但也发表了各自不同的见解。

--专家介绍--

Carin Uyl-de Groot：荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学伊拉斯谟卫生政策与管理学院教授

Carlos Caldas：肿瘤学家，英国剑桥癌症研究英国癌症中心乳腺癌项目主任

Rodrigo Dienstmann：巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所肿瘤学数据科学小组首席研究员

Luis Paz-Ares：马德里Universitario 12 de Octubre医院的肿瘤学主任，也是马德里西班牙国家癌症研究中心（CNIO）肺癌科的负责人

Susan Galbraith：英国Astrazeneca早期肿瘤学的负责人

--问题探讨--

Q1：您对所谓真实世界数据有哪方面的兴趣？

CC：我的主要兴趣是乳腺癌的分子分型及其临床应用。我们现在能够提供全基因组测序并将结果传递给患者和临床医生。我也对如何将代表乳腺癌基因组亚型的人类癌症组织用作开发亚型特异性疗法的临床模型感兴趣，除此之外，我还对指示乳腺癌基因组亚型的人类肿瘤组织是如何被用来发展基因组亚型治疗的临床模型这一机制很有兴趣。

RD：在我的研究小组中，有专门的数据管理员团队，可以以半自动方式从医疗记录中提取临床信息。我们将其与来自各种来源的数据相结合，例如病理学，放射学和基因组学技术，用于癌症的预后和预测建模。我们的实验室会集中进行临床实际数据研究。

我的主要兴趣，特别是在数据领域，在于下一代测序和临床个性化治疗中产生的“组学”数据的价值，以及其对获得不同顺序治疗的存活期患者的现实影响。当替代性救援方案存在高度交叉时，是否有任何可以被优先考虑的方案具有明显优于其他治疗方案的价值？这很重要，因为癌症治疗变得如此昂贵，以至于我们需要找到一种不同的药物融资方式和理解其真实生活价值的途径。只有实时数据才能使我们做出合理的决策。

LPA：我的主要兴趣是肺癌。肺癌不只有一种，而是有许多基因组定义的亚型。现实世界的证据可能将成为真正了解如何在不久的将来治疗患者的唯一途径。当你有第一代和第二代药物时，如果不是通过使用真实世界的数据，你如何说服任何人一个治疗顺序优于另一个？

另外，关于免疫疗法，今年我们机构有三到四例心肌炎，之前我没有看到一例这种疾病，这可能是因为我们无法真实地诊断这些病例。因此，如果我们能够更快地预测疾病风险，那么我们就可以为此做出改变。

SG：我是一名临床肿瘤学家。从我的角度来看，我们需要提供真实的证据来证明在关键性试验中收集的数据的普遍性。我们经常使用现实世界的数据来了解特定患者群体的标准治疗预后，并通过从临床试验中取得的有益/风险预测来为使用新免疫疗法的患者建立信心。我认为这种信心对于改善医疗保险报销至关重要。如果我们要与医疗保健支付者达成基于价值的定价协议，我们必须能够了解哪些患者接受了治疗，哪些患者产生了何种症状，以及患者的治疗结果如何。

即使在药物开发的早期阶段，我们也使用现实证据。例如，我的实验室与美国癌症研究协会（AACR）就AACR Genie项目进行了合作，以帮助将基因组分析与特定基因组定义的患者群体（例如AKT1患者）的标准治疗结果数据联系起来。 这是至关重要的部分;，否则我们无法确定我们是否正在设计正确的试验。

Q2:这些数据来源在为药品行业或监管部门提供临床情报信息方面表现出了哪些优点？

SG：这简直太宝贵了。如果你回到十年前，在那个时候我们对癌症细胞系的获取有限，如果要从基因组层面理解驱动癌症生长和患者生存期的因素，这种细胞系质量很低，难以提供有效帮助; 当使用这些细胞系进行假设并急于进行临床试验时，您治疗的将是那些没有基因组特征的患者。现在我们通过收集癌细胞和来源于癌症患者的肿瘤组织构建了更多相关模型。还有类器官模型，其提高了通量并且可以减少体内实验，通过在癌症早期真正发现可能的相关基因来对药物进行测试的能力正在发生改变。这是该行业在过去五到十年内高速发展的原因之一。我们将所有成果整合在一起，以便进行更有效的试验。

还有一些方法可以尝试，困难在于电子健康记录在不同地方的设计不同。对此进行标准化可能会有所帮助。要进行标准化需要做很多工作，这并不是令人振奋的环节，但它至关重要。

同样，如果您可以访问电子健康记录中基因组的影像数据，并使用自然语言处理等人工智能技术从电子健康记录中提取信息，并将其格式化为通用的可搜索数据库中的信息。这将是非常宝贵的。虽然人工智能可以完成这项工作的重要部分，但仍需要人来确保从健康记录中准确提取信息。

CUdG：这非常重要。此外，独立研究人员进行统计分析也很重要。若非如此，医生很容易得出错误的结论。

CUdG：这是关于使用这些数据来为临床决策提供信息的问题。我的看法是，需要从许多患者中提取数据，因为一般来说，患者异质性越高，获得可靠数据所需的数据就越多。在临床试验中，那些不是老年人，没有很多合并症的人，是“理想的患者”。了解不同的患者群体对这些新治疗方案的看法是很有好处的。因此，数据库中需要详细的数据，例如患者特征和治疗的详细信息，以便能够得出正确的结论。此外，临床试验通常仅比较一条诊断路线，但现在患者接受了几条诊断路线。例如，在肺癌和晚期黑色素瘤中，患者在几个系列中被给予几种新药，有时在一个系列中组合多种药物，包括免疫疗法。一名患者的治疗费用有时超过一百万欧元。使用真实世界的数据使研究人员能够连续研究治疗顺序，即多个治疗系列，而不是像临床试验那样只涉及一条治疗方案。我们已经开发了几种疾病模型，并计算了不同治疗顺序的成本效益。换句话说，如果患者接受了不同的治疗顺序，我们可以根据患者的特征来预测患者的效果和治疗。因此，使用这些模型，我们可以计算出最佳治疗方法（在有效性和成本效益方面）。

SG：这些纵向数据已经存在，这是一个重点。例如，对于某个药物应该在一线使用还是按顺序使用的经典问题，这些数据已经存在，如果我们能够更快地找到它，那将使我们所有人受益。

坦率地说，我们都希望能尽快发现真正改变癌症患者的治疗方法。这是一个共同的目标。我们可以通过共享数据来更快地完成这项工作，因为我们并不是唯一能够进行分析的人。

LPA：我认为真实世界数据是必须要提供的。当然，我们需要一些规则，比如只允许有道德责任和合格的调查人员访问这些数据。

SG：基于这些数据分析进行合作，可以使我们更快地取得进展。

CC：我们正在从这种非常严格的循证医学方法中取得进步。所有机构对真实世界数据越来越开放，现在这些数据仍然非常局限于安全问题，但最终还将用于更改指示标签，进行亚组生物标记鉴定等。

Q3：您认为患者对真实世界数据的使用有何看法？患者是否对这类研究充满热情？

CC：实际上我们试图通过了解患者生活质量来提高所收集数据的有效性。我在临床试验中遇到的问题是，这些数据通常由医生或临床试验人员收集，而不是直接由患者收集。所以我们有点缺乏标准。

LPA：我们已经要求患者和亲属来帮助我们根据一个特定项目中患者报告的结果来定义数据收集途径，这实际上非常有趣。我们的一位病人的儿子，其信息学知识比我们任何人都更多，并且对这个项目非常感兴趣。在一次会议结束时，在意识到我们为每位患者准备了多少问题之后，他告诉我们，“我真的认为医生应该给我们答案而不是问题。”

CC：这是事实。因为我不是女性，所以我作为处方医生很容易说只需要服用五年或十年的激素治疗，而不必过多考虑副作用。在法国，刚刚报道了一项非常勇敢，重要的研究，研究人员实际测量了服用这种药物的乳腺癌女性体内他莫昔芬的水平，发现有大量女性在并没有吃药的情况下表示他们正在服用药物。（她们只是不想告诉医生她们没有服用药物）。这只是其中一个现象，我认为我们需要让这件事更简单，更让人有耐心，因为患者厌倦了被问到这些问题，也厌倦了回复非常复杂的问卷。对于非常简单的事情，比如将汽车服务送到机场，提供服务的公司会在旅行结束后立即向您发送短信，上面写着“为您的司机评分一至五”。只需按一下按钮，即可完成。因此，数据收集的简化使其对患者更加友好，可以提供更多更好地实际数据。

SG：在吸入器中使用蓝牙设备，可以根据患者服用药物的次数来预测某人何时会出现哮喘急性发作。有了这些信息，医生可以介入并防止住院治疗。这是已经发生的事情。

Q4：个人应该如何看待这些类型的数据 ，特别是种系数据和纵向数据？

CC：根据我的经验，癌症患者非常喜欢这种数据。在我们在剑桥开展的个性化乳腺癌计划中，我们从肿瘤DNA和患者种系（使用血液中的DNA）获得全基因组测序数据。少量患者由于全基因组测序而不同意这样做，但是因为我们需要进行新的组织活检，病人可能会说“哦不，我不想进行第二次活检。”

实际上，被癌症患者接受以及他们分享数据的自愿性对我们的意义是巨大的。你只需要赋予他们权力，获得他们的信任，使他们成为研究指导团队的一部分，以便他们确切地知道发生了什么，并向他们发送研究信息，使其尽可能透明化。他们95％或更高几率会说：你为什么问我这个？即使我没有受益，我也不希望另一个女人经历我所经历的事情，我希望其他患者受益，即使这对我没有好处。我认为，如果患者知道在大学、医院，制药公司中存在这些障碍，比如“通用数据保护条例”规则，他们就会感到恐惧。我没有见过其他学术中心有人发表过类似的意见。

RD：患者需要以舒适、开放的方式参与医疗决策。同样，这一切都与患者教育程度和授权有关。

CUdG：在我们的注册管理机构中，患者会参与到指导小组中来。他们在讨论研究结果时给出了自己的意见。我们也乐意与他们讨论，因为他们需要新的治疗方法，并希望能够从改善后的结果中受益。

LPA：有点可惜的是，由于隐私过度保护，这是非常重要的。而且我最终支持保护隐私，我们无法使用该基因组信息。基因组信息有时只是血液中的一种蛋白质，可能有助于识别您的身份，但另一方面，我们每天在Google上查看的信息类型也是会产生类似的作用。

Q5：将学术界，制药公司和患者报告的数据整合到一个平台中的最佳方法是什么？这可以实现吗？

CC：我认为可以实现，但这需要时间。我认为这需要投资和公众信任，制药和学术界之间也需要相互信任，我们越来越意识到必须建立伙伴关系才能完成这些复杂的研究，并提供真正个性化的精准医学。

原文参考：https://www.nature.com/articles/d41591-019-00010-z （转化医学网360zhyx.com）