肺癌研究新进展盘点

在众多不同的癌症种类中，肺癌是当之无愧的第一杀手！在全球范围内，肺癌的发病率一直在飙升。幸好，医学研究的脚步也一直在加快，在肺癌领域，近期有哪些新进展呢？

根据国家癌症中心2019年发布的最新统计数据显示，2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。

本次报告发布数据为全国肿瘤登记中心收集汇总全国肿瘤登记处2015年登记资料

从发病人数看，肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位，发病人数为78.4万。第二至第十分别为胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、子宫颈癌、脑癌、胰腺癌。前10位恶性肿瘤发病约占全部恶性肿瘤发病的76.70%。

这组触目惊心的数据表明癌症已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，癌症的疾病防控工作刻不容缓。

同时，更能引起关注的是，在众多不同的癌症种类中，肺癌是当之无愧的第一杀手！在全球范围内，肺癌的发病率一直在飙升。那么近期有哪些关于肺癌研究的进展呢？

MEK抑制剂联合用药针对KRAS突变型肺癌

大约30％的癌症存在KRAS的活化突变，其通过称为MAPK的信号传导途径触发肿瘤发生与进展。已知MEK是KRAS在癌症中促进MAPK级联反应的下游蛋白之一，因此针对MEK的靶向治疗理论上可抑制KRAS突变型肺癌。

目前来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现ZEB1抑制剂可增强MEK的靶向治疗的效果。在此次研究中，用HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂处理细胞可抑制ZEB1，逆转其EMT并恢复MAPK活性，使肿瘤细胞易受MEK抑制剂的控制。对人类肿瘤的几个大数据集的分析表明ZEB1与MAPK途径的激活之间存在负相关。用miR-200表达或HDAC抑制mocetinostat抑制ZEB1功能使敏感的癌细胞对MEK抑制敏感并显著降低体内肿瘤生长，显示出KRAS突变癌症极具潜力的联合用药策略。

Keytruda获批扩展单药一线治疗肺癌适应症范围

癌症免疫疗法的出现为癌症治疗带来了革命性的改变，其中默沙东公司开发的抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）无疑是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物。抗PD-1疗法Keytruda作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Keytruda通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号，让人体中的T淋巴细胞能够被激活并且攻击肿瘤细胞。

将适合接受Keytruda治疗的患者PD-L1表达标准降低到TPS≥1%，根据以往对肺癌患者PD-L1表达水平分布的研究，这可能让适合接受Keytruda单药治疗的PD-L1阳性NSCLC患者数提高一倍以上。

Aurora Kinase A抑制剂

靶向疗法给许多肺癌患者带来了临床益处。但随着治疗进展，肿瘤会变得耐药。来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究者发现了一种让肺癌产生获得性耐药的机制，并据此设计出了新的组合疗法。

研究人员发现，当与osimertinib或者rociletinib联合使用时，一种针对名为Aurora Kinase A的蛋白质的药物能够一次性地杀死癌细胞。当osimertinib和rociletinib关闭突变EGFR后，不仅会减缓癌症的生长速度，还会触发细胞的凋亡途径，让细胞自杀死亡。而Aurora Kinase A能够关闭细胞的自杀途径，并且独立于EGFR的状态。通过同时靶向突变EGFR和Aurora Kinase A，研究者封闭了肿瘤细胞的生长驱动因素和逃生舱，因此能有效地击杀癌细胞。这种疗法在临床前研究中展现出了良好的抗癌效果，有望给晚期肺癌患者带来新的希望。

microRNA可作为预防肺癌耐药性的潜在靶点

来自以色列医学癌症中心的研究团队进行的一项新研究发现，一种特殊突变基因的小片段——调节基因表达的非编码基因材料——微小RNA介导了肺癌靶向药物治疗的耐药性。

众所周知，异常调节的代谢途径可导致肿瘤细胞生长，TAC循环的失调可通过激活假性缺氧反应诱导肿瘤发生。进一步的代谢组学和遗传研究表明，奥西替尼的耐药性是由miR-147b介导的VHL和琥珀酸脱氢酶的抑制驱动的，其与TAC循环和假性缺氧途径相关。研究人员用miR-147b抑制剂预处理肺癌患者衍生的3D结构，结果发现，耐药性肿瘤缩小了。miR147-b与三羧酸循环(TAC)的这种联系不仅可对抗肿瘤耐药性，且为预防肿瘤复发提供了有希望的靶标。这表明，microRNA可以作为逆转和预防肺癌耐药性的潜在靶点。这是继极光激酶后肺癌靶向治疗的又一大突破。

肺癌液体活检新方法

2019届AACR年会上，复旦大学附属中山医院张新教授，口头报告了与北京吉因加基因研究院等单位合作的多中心成果。研究发现，利用支气管冲洗液的上清液进行液体活检，与组织中检测到的驱动基因相比，一致率高达96%，有望标准化为临床应用，使精准医疗惠及更多肺癌患者。

临床实践表明，肺癌的组织活检具有局限性，如患者病灶难以获取、病理学检查后剩余标本不足、肿瘤瘤内异质性等问题，均可能影响基因检测的结果，从而影响患者从靶向、免疫等精准治疗方式的获益。支气管冲洗液中包含细胞(癌细胞、炎症细胞、组织细胞等)、微生物、寄生虫以及各种可溶性物质(蛋白质、脂类、核酸等)等多种组分，有可能弥补组织活检的不足。

支气管冲洗液显示了分析肺癌患者基因改变的高潜力，对支气管冲洗液进行二代测序，是液体活检应用技术的新发现，可能被实施并标准化为临床应用。

临床肺癌驱动基因检测新方法

在国际期刊《Small》发表的一篇题为“Developing a New qPCR-Based system for Screening Mutation”的文章中，研究者们基于qPCR的原理，通过革新引物与探针的设计，创新出了一种全新的(Mutation-Selected Amplification Specific System, MASS-PCR)方法，并与ARMS-PCR方法进行了一致性比较，证实了这种新的MASS-PCR方法在临床肺癌驱动基因检测中的有效性。从而让一种新的更加快速便捷、客观可靠的检测方法应运而生。

参考资料

https://mp.weixin.qq.com/s/MAKHwEVK7-dxnhFqL58NxA

https://mp.weixin.qq.com/s/WkbLnktgXMvcw3C186gSfg

https://mp.weixin.qq.com/s/zG7riu4POl3338h8IKRsNw（转化医学网360zhyx.com）