盘点|2019肿瘤免疫疗法最新进展

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破  。2019年第一季度，免疫疗法领域研究成果频出，本文对今年免疫疗法相关研究进行了汇总。

免疫疗法之黑色素瘤

以色列单细胞测序领域大牛Ido Amit实验室和Amos Tanay实验室，联合肿瘤免疫学界专家Ton Schumacher进行了一项研究，他们对25个黑素瘤患者的肿瘤内免疫细胞进行了单细胞转录组和单细胞TCR分析，发现尽管不同免疫细胞亚型存在于大多数患者中，它们的相对丰度在不同患者中存在很大差异。值得注意的是，尽管丰度不同，所观察到的CD8T细胞的的分化途径确是高度保守的。这与之前所认知的“CD-T8细胞在肿瘤微环境中处于耗竭状态”是截然不同的，不仅如此，CD8T细胞细胞实际上在肿瘤微环境中是高度增殖，且动态分化的，经过一个“过渡状态”分化为功能失调状态。这为黑色素瘤疫苗提供了更多的免疫应答。

免疫疗法之肿瘤细胞查杀

据研究，一种RNA编辑酶-ADAR1可为免疫检查点发挥其作用，它通过阻断内源性dsRNA来限制机体抗肿瘤免疫效应的产生。 ADAR1可改善对某些机体对PD-1受体阻断剂产生耐药性这一难题。其中，ADAR1相当于抗原提呈与抗原表达中的关键“催化剂”。来自波士顿Dana-Farber肿瘤中心W. Nicholas Haining教授的研究团队发现，当缺乏ADAR1的相关催化作用，T细胞就无法有效识别肿瘤细胞，那么改善这一催化过程或可有效的激活免疫系统查杀肿瘤细胞。

免疫疗法之癌症预防

路易斯维尔大学的一个研究小组发现，SA-4-1BBL分子通过激活所谓的CD4+T细胞和天然NK细胞来产生一个肿瘤免疫监视系统，从而保护小鼠免受各种癌症类型的侵害。他们将从未患癌症的小鼠单独应用SA-4-1BBL治疗，然后在不同时间间隔用宫颈癌和肺癌肿瘤细胞进行攻击。小鼠对肿瘤的发生发展表现出了显着的保护作用，在用SA-4-1BBL治疗两周后对小鼠产生最大的保护作用。而SA-4-1BBL诱导的肿瘤免疫预防作用可持续8周以上。“仅仅给予SA-4-1BBL就可以阻止动物模型中肿瘤的形成。”Shirwan表示，据我们所知，这是第一次证明没有抗原的免疫调节剂可以激活天然免疫系统用于预防肿瘤生长。单一疗法的SA-4-1BBL也控制了术后肿瘤的复发，突出了其预防癌症生长的潜力。

免疫疗法之耐药性研究

西奈癌症中心的研究人员通过五种不同的肿瘤组织——膀胱、乳房、结肠、肉瘤和黑色素瘤——在小鼠体内的同种基因模型—研究表明，与单药治疗相比，DDR2（一种由纤维胶原蛋白激活的受体酪氨酸激酶, 在胶原细胞相互作用的调节中起着关键作用）的消耗增加了抗-PD-1治疗的敏感性。用抗-PD-1和DDR2酪氨酸激酶抑制因子dasatinib联合治疗肿瘤小鼠，导致了肿瘤负荷的降低。进一步探索发现，RNA-seq和CyTOF分析显示，在DDR2缺失的肿瘤中和联合抗-PD-1治疗的患者中，有较高的CD8+T细胞群。在这两种情况下，靶向DDR2和抗-PD-1治疗被证明是非常有效的跨多种不同类型的癌症在临床前的体内模型。

免疫疗法之寻找新靶标

陈列平教授团队在先前研究的基础上，设计了一种人工抗原呈递细胞系（aAPC），使用Jurkat T细胞来检测靶基因的功能及其对T细胞活性的影响，并由稳定表达的由NF-κB或NFAT反应元件驱动的绿色荧光蛋白（GFP）报告候选基因的调节效果。研究人员通过验证一些已经被报道的共刺激分子、凋亡相关基因或共抑制分子的功能证明了TCAA系统的准确性。研究结果显示，Siglec-15可持续地抑制T细胞活性，并有可能满足正常化免疫治疗的主要特征。他们进一步在小鼠身上做了实验，证明Siglec-15基因敲除后并不会导致小鼠自身免疫疾病或其他症状，换言之，抑制Siglec-15是一条相对安全的抗癌途径。接着，研究人员将肿瘤细胞接种到Siglec-15基因敲除小鼠体内，他们将抗Siglec-15单克隆抗体α-S15用在多种小鼠肿瘤模型中，发现α-S15可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用，进而提高体内抗肿瘤免疫反应。这证明了Siglec-15作为免疫治疗新靶标的可行性。

免疫疗法之结直肠癌

南卡罗来纳大学的研究人员探索了Treg细胞促进癌症发展的机制，他们发现，在小鼠结肠炎模型中，Treg细胞上GARP的遗传缺失阻止了免疫系统维持肠道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg细胞就不能再有效地抑制免疫系统，而试验结果更加证明了这一机制:在结肠癌小鼠模型中删除Treg细胞上的GARP可使肿瘤细胞数目减少一半。该团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步将是表征GARP在人类结肠癌中Treg细胞上的存在，继续确定GARP作为治疗靶点治疗结直肠癌的效果。

免疫疗法之钾离子调控

美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立癌症研究所（NCI）的研究人员通过对常规免疫治疗失败的肿瘤的实验分析发现，TME中不断堆积的K+会严重影响T细胞的代谢，触发其营养摄取限制和功能性能量限制，导致T细胞难以从外界环境中摄取营养素，相当于剪除了T细胞的动力输送机制，降低了对肿瘤细胞的查杀作用。然而多种证据指出，过继性T细胞免疫治疗（通过回输体外培养扩增的具体抗肿瘤活性的T细胞，从而直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法）成败的关键，就是T细胞的干性，也就是分化成效应T细胞的能力，而高浓度K+能增加T细胞干性。研究人员将分离出的肿瘤浸润T细胞置于具有高浓度K+的体外环境中进行扩增，发现虽然这些T细胞的活性受到一定程度的抑制，但其与分化、效应相关的生物标志物水平明显升高。他们将这些扩增的T细胞回输入黑色素瘤小鼠体内，30多天后小鼠的存活率高达100%（未治疗的小鼠20多天后全部死亡，普通T细胞输注的小鼠30天后死亡率为80%），同时小鼠肿瘤获得了极好的控制，这为增强免疫治疗效果带来了绝佳契机。

肿瘤与免疫系统“相爱相杀”

匹兹堡大学医学院免疫学教授Vignali和他的团队研究了一组称为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞，这种免疫细胞有助于维持免疫系统的微妙平衡。在人体内通过巩固免疫反应，保持免疫系统敏感性，进而及时捕获各种危及人体健康的威胁，但免疫系统并不是总是保持其高度敏感性，这导致自身免疫疾病的发生。为了控制整个免疫系统的敏感性，调节性T细胞（Tregs）释放出一些被称为细胞因子的小蛋白质，进而调节免疫系统的敏感性。研究证实，肿瘤细胞可以巧妙地利用肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）来躲避杀伤性T细胞的查杀，进而逃避机体的免疫防御机制。

免疫检查点抑制剂与肠道微生物

由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上详细阐述了肠道菌和癌症免疫治疗之间的关系。团队研究了缺乏RNF5（一种泛素连接酶，有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质）基因的遗传小鼠模型。结果发现，在具有完整的免疫系统和肠道微生物组的前提下，缺乏RNF5的小鼠能够抑制黑色素瘤的生长。研究人员还发现了11种细菌的混合物，这种细菌混合物可以激活小鼠的免疫系统并减缓黑色素瘤的生长速度。

免疫治疗与肿瘤外泌体

来自旧金山加州大学Robert Blelloch的研究团队发现了一个颠覆当前癌症免疫治疗理论的答案，并以“Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory”为题发表在2019年4月4日Cell上。该文章详述了外泌体PD-L1如何系统性的抑制抗肿瘤效果，也证明基因阻断远端失活机理可提高引流淋巴结中T细胞活性，并引起系统性抗肿瘤免疫和记忆。为了证明外泌体PD-L1导致免疫逃逸，研究人员构建了一个对免疫检查点抑制剂抵抗的鼠胰腺癌模型。一系列研究结果表明，即使暂时性的抑制外泌体PD-L1的释放，也能导致长期的、全身的肿瘤生长抑制。

免疫治疗靶点CD4+T

加州大学研究人员深入诠释了CD4+T细胞激活机制， 并指出去除Treg细胞后，可增加cDC2共刺激因子和其它炎症因子的表达，同时促进初始CD4+T细胞激活分子的表达，推动初始CD4+T细胞向Th1样效应T细胞的分化，最终提高其抗肿瘤免疫反应。也就是说，cDC2正是Treg抑制剂的有效靶标，这为肿瘤免疫治疗的发展提供了一个新方向。

细胞治疗新药BZ019将开展临床试验

4.11日，以非病毒载体制备的CAR-T细胞治疗产品“非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）”被药监局批准进入临床试验。BZ019 CAR-T细胞治疗注射液是上海细胞治疗集团的申报项目，在今年1月10日获得IND受理，成为国内非病毒载体CAR-T细胞治疗产品的首个IND受理案例。接下来，BZ019将被用于CD19阳性的成人复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（包括原发纵膈大B细胞淋巴瘤及发生转化的滤泡性淋巴瘤）的临床试验。

“在未来10年内，让60%的晚期肿瘤能够消退，60%的中国人能够用得起这种最新的抗癌疗法；未来三十年，使人健康快乐的活到天然寿命。”

——白泽计划

免疫疗法在肿瘤治疗领域的地位可谓势不可挡。希望免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等免疫治疗方法在未来的发展不会长期处于纸上谈兵阶段，而是尽快为人们的健康带来希望。

参考资料：

[1]Science 2013;342:1435-41

[2]http://www.chyxx.com/industry/201903/725802.html

[3]上海细胞治疗工程技术研究中心

第二届上海国际癌症大会将于2019年10月份召开，届时将有国内外癌症治疗领域权威专家介绍更多免疫疗法新进展，敬请期待。

推荐内容

邀请函|第二届上海国际癌症大会；

另辟蹊径！CD4+T细胞谱写肿瘤免疫新篇章！

《Cell》:PD-1靶点的境外战场-肿瘤外泌体与免疫治疗（转化医学网360zhyx.com）