盘点|乳腺癌最新研究进展

乳腺癌一直是世界女性之痛，我国最新癌症数据统计显示，乳腺癌是我国女性发病率最高的肿瘤，可以说是名副其实的红颜杀手。不过随着医学的进步，尤其是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，5年生存率已经十分可观。但5年远远不够，很多乳腺癌患者相对年轻，乳腺癌的高复发转移仍然是患者治愈路上的拦路虎。科学家对乳腺癌治疗方法、药物的研究也在马不停蹄地进行着。本文主要介绍乳腺癌治疗领域近期的研究进展。

“细胞条形码”助力追踪乳腺癌转移

早前，便有研究人员对三阴性乳腺癌多器官转移过程进行了高分辨率克隆定位。研究者将三阴性乳腺癌初诊时已转移患者治疗前原发乳腺肿瘤移植至小鼠体内，分析肿瘤转移期间的细胞克隆运动过程。通过基因组测序和高度复杂的条形码进行细胞克隆追踪，发现了原发肿瘤及其相应转移之间细胞克隆结构的巨大改变。研究结果表明，少见原发肿瘤亚克隆的分子特征，使其能够在人类三阴性乳腺癌动物移植模型中转移至其他器官播种并繁殖，为进一步探索三阴性乳腺癌的转移和繁殖过程奠定了基础。这项技术的一个重要优点是，其能够并行地跟踪大量不同的细胞及其后代。

澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的研究人员利用这项技术，将人肿瘤组织移植到小鼠体内，在细胞水平上对乳腺癌扩散进行了详细研究。追踪探索发现，这些克隆体使它们能够成功传播、播种和生长癌症。通过该技术的追踪探索提示，脱落、播种和耐药性的克隆特征是考虑治疗策略设计的重要因素。这个发现将帮助未来的研究人员开发针对乳腺癌的高靶向治疗。

一款针对三阴性乳腺癌的“智能”靶向药

三阴性乳腺癌是一种侵袭性疾病，相对于其他乳腺癌，在年轻女性和非裔美国女性中更为常见。三阴性乳腺癌不表达雌激素受体，孕酮受体或HER2。因此，从先前的应用上看，目前的治疗仅包括用于三阴性乳腺癌的化学疗法而其并不能使用靶向疗法，这是由于三阴性乳腺癌缺乏相应的靶点。哥伦比亚大学Vagelos学院医学助理教授Kevin Kalinsky等人开发了一种新型“智能药物”以打破这一临床困局。这种药物由两个部分组成，一是能够特异性识别乳腺癌细胞表达的trop2蛋白质的抗体，二是现有的化疗药物（伊立替康）SN-38的代谢产物。药物可以通过抗trop2抗体将SN-38直接递送至癌细胞。

Kevin Kalinsky等人对108名患有转移性三阴性乳腺癌，并且已经接受过两种或两种以上现有治疗方案的女性进行了测试。研究结果显示，33％的患者对该药物有反应，中位反应持续时间为7.7个月，中位总生存期为13个月。研究者表示，与其他常规转移性三阴性乳腺癌药物相比，这种药物会使肿瘤显著缩小，并且癌症需要更长时间才能进一步发展。9名长期对药物反应患者的病情在一年多的时间内没有任何进展。除了三阴性乳腺癌意外，该药物目前还在其他类型的乳腺癌，膀胱癌和前列腺癌中进行测试。相信通过这种单克隆抗体与化疗药物相结合的方法可以更好的治疗难治性肿瘤，进而大大减少患者的痛苦。

生物年龄预测乳腺癌风险

人类不同的组织器官、细胞，本身有自己的生命节奏，衡量人体整个细胞水平的年龄，就是生物年龄。生物年龄是通过测量DNA甲基化来确定的。2018年英国伦敦大学学院牵头的一项研究发现，乳腺癌样本DNA上一个叫作EFC#93的区域会出现异常的DNA甲基化模式。重要的是，在乳腺中的癌细胞达到影像学可检出的大小之前，血清中已经可以检测到这些甲基化DNA了，并且最多可比原有筛查方法提早1年发现肿瘤。

今年2月份，来自美国国家卫生研究院的科学家发表文章称，他们采用病例队列研究方法，测量了2764名健康女性的基线血DNA甲基化水平。历经六年大规模随访调查发现，其中有1566人患上了乳腺癌。进一步研究表明，生物年龄与乳腺癌风险增高具有相关性，增生物年龄每增加5年，乳腺癌风险增加15%，反之亦然。尽管生物年龄可随绝经转变而加速，但年龄加速依然可作为绝经前妇女乳腺癌的独立预测因子，且分析表明，年龄加速与浸润性癌最有相关性。然而，环境暴露和生活方式因素如何影响生物年龄，或这一过程是否可以逆转还是未知的。但该研究依然给我们带来了希望，利用DNA甲基化来测量生物年龄，可以帮助科学家更好地了解癌症及其他年龄相关性疾病的风险。

三阴性乳腺癌队列多组学图谱绘制成功

今年3月初，《Cancer Cell》杂志上刊登了一篇文章，介绍了由复旦大学附属肿瘤医院等四支专家团队一项研究成果。专家们历时五年联合攻关，绘制出了全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并提出“三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。

早前有研究表明，基底样型TNBC高表达细胞周期和DNA损失相关基因，对顺铂敏感；间叶细胞型和间充质干细胞型的TNBC上皮间质转化（EMT）活跃，表现出对PI3K/mTOR通路抑制剂和达沙替尼（dasatinib）敏感；雄激素受体型的TNBC存在雄激素受体（AR）信号通路和PI3K通路的活化，表现出对AR抑制剂和PIK3CA抑制剂敏感；免疫调节型大多存在肿瘤相关淋巴细胞浸润（TIL）和免疫相关分子的表达，可能对免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂、肿瘤疫苗等表现出更为敏感的特性。进一步探索发现，预后差的三阴性乳腺癌，可以采用靶向治疗联合化疗的策略，以改善治疗效果。

基于以上研究思路，研究团队借助测序技术，对465例三阴性乳腺癌标本展开研究，根据这些亚型表面蛋白的不同特征，他们将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型，并绘制出三阴性乳腺癌的基因图谱。这是国际上首次基于多维组学大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准。

同时，此项研究还首次公布了一批中国人三阴性乳腺癌的特有基因突变：例如PIK3CA基因突变，在我国三阴性乳腺癌患者人群中的比例要显著高于美国的数据。

邵志敏教授表示，不同亚型独特的基因突变是临床转化研究的指路灯，打破以往三阴性乳腺癌的治疗僵局，有助于医学专家“有的放矢”。针对这些特殊基因突变研究，结合临床试验，就有机会更早实现临床转化，更快开发出针对不同三阴性乳腺癌靶点的药物，让患者尽早获得精准且能明显提升疗效的治疗方案。

乳腺癌细胞干性促进机制新发现

曾有研究指出，TAM旁分泌所形成的特殊免疫微环境对胶质瘤癌症干细胞（CSC）的恶性行为具有显著促进作用，在黑色素瘤中，TAM表达的跨膜蛋白LSECtin还可有效抑制抗肿瘤T细胞免疫反应。根据这一思路，北京蛋白质组研究中心的研究人员收集了42个表达糖蛋白CD68的乳腺癌TAM样本，发现超过70%的样本表达了LSECtin。而后的小鼠模型实验中，研究人员利用乳腺癌的异种移植肿瘤对TAM样本的LSECtin进行观测，发现LSECtin存在的TAM可促使乳腺癌细胞生长。进一步研究发现，LSECtin可通过接触依赖性方式形成TAM—BCSC交互，促进乳腺癌干性，这说明LSECtin-BTN3A3有希望成为乳腺癌治疗的靶点。

进一步的小鼠接种实验结果表明，注射LSECtin-BTN3A3抗体的小鼠体内乳腺癌细胞数量明显少于对照组，证明LSECtin-BTN3A3作为乳腺癌治疗靶标的可行性。这项研究对靶向BCSC的治疗方法的研究具有重要指导意义，为乳腺癌转移和复发的解决拓宽了前进之路。

针对HER-2的乳腺癌疫苗进入临床试验

虽然曲妥珠单抗是HER2阳性患者的首选药物，但仍然存在癌症发展史中不可避免的耐药性问题，为了更好地解决这些问题，杜克大学的研究人员进行了大量的临床试验。他们用中性病毒载体构建了一种疫苗，用于携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦部署，疫苗瞄准了癌细胞中的HER2蛋白，便能激发免疫系统对癌症进行攻击。在临床前的研究中，小鼠在感染VRP-HER2之前或之后均接种了VRP-HER2。第1组中高表达恶性表型的晚期HER2每2周接受VRP-HER2治疗，在第2组中，受试者则同时进行HER2靶向治疗。

在第一阶段的临床试验中，有22名复发癌症的妇女参与，试验结束后，疫苗抑制了肿瘤生长，提高了一部分患者的生存率。前四名患者只接种了疫苗；随后的所有参与者都接受了疫苗和HER2靶向治疗，结果显示了对疫苗更强的反应。目前临床试验已进行到第二阶段，相信很快便可以取得期望的结果。

糖皮质激素助推乳腺癌转移

乳腺癌异质性起源于不同的分子分型，目前认为是不同类型的正常细胞恶性转化的结果。因为异质性的存在，生命力顽强的乳腺癌细胞亚群就成为了肿瘤发展的“功臣”并最终实现物竞天择，导致肿瘤的发展难以控制，可认为是乳腺癌转移复发的元凶。

瑞士巴塞尔大学的研究人员通过对人源性肿瘤异种移植（PDX）的小鼠模型中原发性肿瘤和匹配性转移瘤进行转录谱分析，发现与对照组相比，具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体（GR）大量存在，活性明显增加，而这些小鼠的肿瘤细胞异质性显著增强，存活率明显低于对照组！换言之，GR的过表达与过度活化可推动乳腺癌异质性。进一步研究发现，在乳腺癌转移过程中，GC含量增加与GR的活化互相促进，极大推动了乳腺癌的转移。除此之外，研究还发现GR参与激活了多个乳腺癌转移途径，并引发了酪氨酸激酶受体蛋白（ROR1）表达增加，导致乳腺癌患者存活率显著下降，而临床前模型实验也证实了剔除ROR1可有效减少转移瘤生长并延长小鼠存活期。

该研究提示我们对乳腺癌患者使用GC治疗时应该慎之又慎，还应该尽量控制乳腺癌患者体内的GC浓度。我们知道大脑在高压状态下也会分泌糖皮质激素，因此患者的情绪控制也将是乳腺癌转移防治的重要一环，而针对GR和ROR1的治疗手段更是开辟了乳腺癌转移治疗的新思路，对相应靶向治疗的发展具有重要的指导意义。

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