见招拆招：看女侠屠呦呦如何解决青蒿素抗药性

青蒿素化学结构式

世卫组织最新发布的《世界疟疾报告》显示，自2000年以来，世界在减少疟疾病例和死亡总数方面取得了显著进展。但疟疾死亡人数仍然居高不下。每两分钟就有一名儿童死于这种疾病。每年报告的疟疾新发病例超过2亿。而由中国药学家屠呦呦在1971年发现的青蒿素，是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。然而，近年在大湄公河次区域柬埔寨、老挝、越南等几个国家已发现疟原虫对青蒿素产生了耐药性。

在今年的世界疟疾日（4月25日），中药研究所特聘专家王继刚联合中国中医科学院青蒿素研究中心主任屠呦呦等五位专家，基于青蒿素药物机理、现有的治疗方案、耐药性的特殊情况和原因以及药物价格等诸多因素，从全局出发，提出了切实可行的应对“青蒿素抗药性”的合理方案。并将方案发表在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》上。

青蒿自古以来便被我国先民应用于疟疾治疗，最早记载于《神农本草经》。上世纪70年代，屠呦呦及其研究团队从古籍所记“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”中得到启发，成功发现青蒿素。

自此，青蒿素作为一线的抗疟药物，成功治愈了无数的疟疾患者。这是我国传统中药和老一辈的科研工作者对全人类作出的伟大贡献。

令人担忧的是，目前疟疾疫区已经出现了青蒿素耐药迹象。青蒿素抗药性的问题是大湄公河次区域及非洲部分地区所面临的公共卫生难题，屠呦呦研究员对此特别关心，曾在诺贝尔奖获奖演讲中强调相关研究的重要性和急迫性。

要正确认识“青蒿素抗药性”现象，就必须先了解青蒿素的作用机理。

与一般药物不同，青蒿素需要被激活才能发挥作用。研究表明，红细胞中的血红素是青蒿素高效且特异的激活剂。当疟原虫在人体内大量破坏红细胞时，会释放出极高浓度的血红素，这样在疟原虫代谢旺盛的地点青蒿素就会被激活，并与疟原虫体内数以百计的蛋白结合，致使其失去活性，进而杀死疟原虫。

与此相对应的是，正常红细胞中的血红素由于被牢牢地结合在血红蛋白中而无法激活青蒿素。因此，青蒿素对于正常细胞的毒副作用非常小。

也就是说，疟原虫噬血的本性，使其不可避免地成为青蒿素攻击的目标。

这样的模式，使疟原虫通过突变个别靶蛋白产生抗药性变得非常困难，这也是青蒿素在广泛使用多年后并未出现完全抗药性的原因。

青蒿素在人体内半衰期短，仅为1～2小时，而临床上推荐采用的青蒿素联用疗法疗程只有3天，因此青蒿素真正高效的杀虫窗口期只有有限的4～8小时。

现有的耐药虫株则充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通过降低青蒿素激活程度来减轻药物压力，一是改变生活周期，进一步缩短敏感杀虫期（滋养体时期）；二是暂时进入类休眠状态，减缓代谢速率、血红蛋白降解速度及血红素的释放。一旦耐药虫株进入滋养体时期，就能够被青蒿素快速高效地杀灭。这就解释了为什么3天的青蒿素联用疗法对耐药虫株疗效不佳，一旦延长用药时间，疟疾患者还是能够被治愈的。

除此之外，现有的“青蒿素抗药性”现象，在不少情况下，其实是青蒿素联用疗法中的辅助药物发生了抗药性。针对这种情况，更换联用疗法中的辅助药物，就会取得立竿见影的效果。屠呦呦团队认为通过简单的调整现有治疗方案，比如特异性地替换青蒿素联合疗法中的辅助药物或适当延长用药时间，就能够有效地解决现有的“青蒿素抗药性”问题。

文章还讨论了抗疟药物的价格，这是一个常被研究人员忽略的问题。任何好的药物，如果不能被所需要的人服用，就失去了药物本身的价值。

青蒿素成本低廉，一个疗程仅需几美元。而疟疾疫区主要集中在发展中国家及非洲地区，因而，开发高效廉价药物，是有效遏制疟疾扩散和根除疟疾的关键。纵观现有的全新抗疟药物研发，还未有任何潜在的药物能够像青蒿素那样高效和安全。即使有新药开发成功，药物开发成本会不可避免地反映在药价上，这些药物是否能真正服务到需要它们的人群，也有诸多困难需要克服。可见，用好青蒿素仍然是人类目前治愈疟疾的必需选择，在临床中优化用药方案，完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。

来源：光明日报

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