盘点 | 肝癌研究最新进展

作者：Carrie   编辑：Echo

据了解，原发性肝癌是最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，在世界范围内，每年约有85.4万的新发肝癌病例。中国每年新发肝癌病例约占全球的50%以上，发病率为恶性肿瘤发病率的第4位。正因如此，我国被烙上了“肝癌大国”的标签。

与此同时，肝癌研究进展非常迅速，新的靶向治疗、免疫治疗与传统的手术、放疗、介入治疗有机结合，全面提升肝癌患者治疗效果，甚至有望完全缓解。今天给大家分享一些关于肝癌研究的突破性进展。

--p38γ对肝肿瘤发生进展至关重要--

来自西班牙的国立心血管研究中心的科学家团队，在《science》发表了一篇关于肝癌治疗的重要研究短文，揭示了一个和肝癌发病息息相关的关键蛋白。

该研究试验，在对p38蛋白激酶家族的4个成员的三维结构进行比对时，发现其中的p38γ蛋白与CDK蛋白（与调控细胞周期有关）在结构与功能上相似性很高，研究人员认为p38γ很可能参与到细胞周期调控中。

在动物体内，p38γ的一大作用位点在肝脏。研究发现，在缺乏p38γ的小鼠体内，其肝细胞的DNA合成与细胞增殖都有显著下降，影响肝脏再生。这个发现进一步证实，p38γ在肝细胞分裂过程中，起到调控作用。

接着，研究人员们发现，在毒性分子的处理下，小鼠会被诱导产生肝癌。而通过敲除或抑制p38γ的活性，发现肝细胞的增殖受到抑制，肿瘤数量减少，小鼠的生存期显著延长。这一抗癌现象在多种肝癌动物模型（其他药物诱发肝癌，或者高脂饮食诱发肝癌）中都存在。

这项研究表明p38γ能诱使细胞进入分裂周期，为肝癌的发病机理带来了全新的洞见。研究人员们也表示，他们正在开发针对这种蛋白的抑制剂，并期待检验它在肝癌中的疗效和安全性。

有趣的是，p38γ与肝癌的关系可以说是一个完全的意外收获。因为该团队的主要研究方向是p38蛋白激酶家族在动脉粥样硬化中的作用。所以这也启示我们在科学研究过程中，要想有突破性的发现，必须要具备敏锐的眼光，且善于抓住机会，富有开创精神。

--脂联素抑制肝细胞癌变--

马德里国家心脏病研究中心（CNIC）Guadalupe Sabio博士领导的研究团队进行的一项研究表明，脂肪细胞分泌的一种激素(脂联素)在女性体内水平较高，可以阻止肝细胞癌变，该研究以“Adiponectin accounts for gender differences in hepatocellular carcinoma incidence”为题在《JEM》杂志在线发表。

对啮齿动物模型的研究表明，脂联素能激活肝细胞内的两种蛋白质，即p38和AMPK，这两种蛋白质可以阻止细胞增殖并损害肿瘤的生长。进一步探索发现，健康雌性实验室小鼠的激素循环水平是雄性小鼠的两倍。

研究人员在试验发现，阉割的雄性小鼠表现出与雌性小鼠相似的脂联素水平，且它们比未阉割的雄性小鼠产生的肿瘤要小得多。抑制雄性啮齿动物睾酮的产生会提高脂联素水平，进而降低肿瘤生长。睾酮能激活脂肪细胞中JNK 1蛋白，从而抑制脂联素的分泌。

该项研究揭示了脂联素通过激活p38α和AMPK在保护雌性小鼠免于HCC（原发性肝癌）方面发挥重要作用，且睾酮可以减少释放到血液循环中的脂联素。

不仅如此，用于治疗2型糖尿病的AMPK激活剂二甲双胍也可以提高肝癌患者的生存率。因此，AMPK正在成为一种重要的代谢肿瘤抑制因子，有望成为癌症预防和治疗的潜在靶点。

阻断PD-L1蛋白合成显著抑制致命肝癌生长

加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在《Nature Medicine》上发表的一项重磅研究表明，使用遗传学方法或者一种在研药物抑制PD-L1蛋白的合成，在肝癌的小鼠模型中不但延缓了肿瘤的生长，而且成功阻断了肿瘤逃避免疫反应的能力。这项研究可能为治疗肝癌带来新的药物开发策略。

该课题组发现，一类侵袭性非常高的肝癌类型能够加快蛋白转译的过程，从而提高细胞生成PD-L1蛋白的水平，让它们更好地逃避免疫系统的攻击。为了抑制蛋白的转译过程，研究人员使用了由位于圣地亚哥的eFFECTOR Therapeutics公司开发的eFT508，这是一种能够抑制核糖体与RNA结合的小分子药物。他们发现，eFT508能够将肿瘤细胞的PD-L1蛋白水平减半，并且显著提高携带这种肿瘤的小鼠的生存率。

目前，eFT508正在临床2期试验中接受检验，治疗去势抵抗性前列腺癌和对PD-1/PD-L1疗法反应不佳的实体瘤患者。eFFECTOR公司也与默沙东（MSD）公司达成合作，将进行2期临床试验，检测eFT508与Keytruda联用，治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。

--肝癌新药BLU-554--

BLU-554，是一个处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。

因FGFR4结构的特殊性，能被BLU-554“精准识别”，且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，这大大的降低了药物浓度，理论上副作用更小。基于此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

这组数据符合BLU-554药物原理，BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷，对肝癌的治疗有重要意义。值得一提的是，这是大部分患者为2线或多线后的治疗数据，一线使用可能效果更佳。

--肝癌多功能纳米药物研究领域新成果--

广州医科大学附属第二医院微创介入科主任朱康顺教授团队，设计构建了一种超敏感酸性响应性、可同时负载磁共振成像（MRI）造影剂超顺磁性氧化铁（SPIO）和化疗药物阿霉素（DOX）的多功能纳米药物，实现了增强抗肿瘤药物的治疗效果和应用磁共振活体实时示踪疗效的双重作用。

该研究构建的多功能纳米药物可延长药物的血液循环时间，增加药物在肿瘤组织的聚集和组织渗透性；并且，该纳米药物具有微酸环境响应的药物释放特性，进入肿瘤组织和细胞后可触发药物快速释放，增强了药物的抗肿瘤作用；另外，该纳米药物还具备了MRI可视化功能，可用于药物聚集情况的MRI示踪和肿瘤成像。这种利用纳米药物在肿瘤部位聚集、载体自身酸性响应实现药物快速释放来提高肿瘤治疗效果，同时赋予纳米药物MRI可视化功能的方法，为肿瘤的诊疗提供了一种有前途的创新性策略。

--肝癌“改邪归正”之法--

来自第二军医大丁劲教授，王红阳院士的研究团队研发出一种令肝癌“改邪归正”的方法，结果发表于《Cell Research》杂志。

肝细胞内存在组织特异性表达的——肝细胞核因子（HNF），这些特异性表达的转录因子能够维持肝细胞的正常状态，防止出现癌变等病理性过程。

先前的研究显示，这些肝细胞核因子在肝细胞中的表达水平很高，且有研究表示提高肝细胞中肝细胞核因子的表达，可以诱导干细胞细胞向肝细胞转化。

研究人员首先从众多的肝细胞核因子中挑选了特异性最强的3个转录因子—HNF1A、HNF4A和FOXA3，然后利用载体向肝癌细胞中转染了HNF，通过qPCR对照分析经过载体转染的肝癌细胞和未经处理的肝癌细胞，其结果显示载体成功提高了肝细胞内HNF1A、HNF4A和FOXA3的表达。

通过对处理后的肝癌细胞进行检测，肿瘤细胞失去了原有的肿瘤表型，过度增殖、高转移等特性消失，同时出现正常肝细胞的类似功能，比如糖原的合成、低密度脂蛋白的摄取以及药物代谢等功能的恢复。将这些“肝细胞”移植入免疫缺陷的小鼠体内，研究人员发现这些肝细胞竟然可以重新构建肝脏的基本单位—肝小叶。

这项研究为当前的肿瘤研究提供了新的思路，即每个特定组织都具有组织特异性表达的转化因子，我们是否可以利用这一再编程技术将其他肿瘤逆转呢？期待后续的研究！

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