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腾讯登录柳暗花明！改善免疫疗法，从Treg细胞重编程开始！
| 导读 | 今日，肿瘤免疫疗法凭借有效去除肿瘤细胞伪装、协助免疫细胞尽快识别杀伤肿瘤细胞同时不影响正常细胞的生存而日益受到青睐。但免疫疗法并非万能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1疗法总体上只能使约20%的人获得较好的响应，其余疗法的应用也不尽如人意。 |
“谈癌色变”的今日，肿瘤免疫疗法凭借有效去除肿瘤细胞伪装、协助免疫细胞尽快识别杀伤肿瘤细胞同时不影响正常细胞的生存而日益受到青睐。但免疫疗法并非万能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1疗法总体上只能使约20%的人获得较好的响应，其余疗法的应用也不尽如人意。导致这一结果的缘由之一就是异常活化的Treg细胞。近日，马萨诸塞州综合医院的研究人员通过靶向Treg细胞中的重要信号调控蛋白——CBM复合物，实现对Treg细胞的重编程，有效降低了Treg细胞的免疫抑制，从而促进了肿瘤免疫治疗。
Treg细胞——机体与肿瘤共同的“保护伞”
Treg细胞是一种天然存在的T细胞亚群，能够负向调节机体免疫反应，通过诱导和维持对自身抗原的耐受性来维持体内免疫平衡。正常情况下，Treg细胞能抑制过度的免疫反应，从而预防自身免疫性疾病；而癌症发生时，Treg细胞经TCR介导的信号刺激活化后可分泌多种抑制性细胞因子 ，进而限制免疫系统对抗癌症的能力，让肿瘤细胞逃避免疫监视。简而言之，Treg细胞是机体与肿瘤共同的“保护伞”。那么，当癌症来临时，可以通过消除Treg细胞解除免疫抑制吗？
答案是不可以。十多年来许多研究人员试图消除Treg细胞，结果都是无功而返。多项研究显示，如果Treg细胞没有失效就死亡，其免疫抑制效应将显著加剧！进而导致大量免疫效应细胞死亡！而且，消除Treg的癌症疗法可能会导致自身免疫性疾病。也就是说，想解除Treg细胞所致的免疫逃逸，首先要做的事情是——让Treg细胞失效。
CBM复合物：
Treg细胞重编程关键靶点，解除免疫抑制关键
想让Treg细胞失效，得先确定关键靶点，这时候CBM复合物进入了研究人员视野。CBM复合物由CARMA1、 BCL10、MALT1三个蛋白构成（其中CARMA的缺失是致命的，但表达减少足以维持免疫耐受），主要通过调节抗原受体激活起始的核转录因子NF-κB等信号通路在Treg细胞的活化、增殖等过程中发挥重要作用。在抗原受体激活条件下，Treg细胞中CBM复合物的形成导致了NF-kB等转录因子的活化，从而参与调控Treg细胞的免疫应答反应。总而言之，CBM复合物是Treg细胞重要的信号调控蛋白，可以作为Treg细胞失活的靶点之一。
CARMA的缺失是致命的，但表达减少足以维持免疫耐受
研究人员通过删除Treg细胞中的CARMA1基因部分拷贝或使用抑制MALT1的药物使CBM复合物表达减少，实现重新编程Treg细胞，进而治疗荷瘤小鼠。结果显示，重新编程Treg细胞有效降低了细胞抑制性因子的分泌，并使炎症促进因子的分泌大大增加，使得肿瘤组织产生了局部炎症，导致细胞毒性CD8T细胞、天然杀伤细胞的浸润增加，这就成功解除了Treg细胞所致的免疫抑制！而且进一步用抗体阻断PD-1可使肿瘤完全消失！该结论在多种肿瘤中得到证实！更令人兴奋的是，这种细胞重建方式可以保留Treg细胞分泌免疫刺激细胞因子干扰素γ的能力，从而避免由全身性Treg细胞耗竭引起的自身免疫疾病！
重编程Treg细胞抑制肿瘤生长
目前这种疗法尚处于动物实验阶段，尚需要足够的时间来论证该结论在人类肿瘤中的有效性。这也是广大免疫治疗难见起效的患者莫大的福音，我们期待早日有好消息传来。（转化医学网360zhyx.com）
参考文献：
Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .
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