阿尔兹海默症研究进展

人生会留下很多刻骨铭心的回忆

鲜花，礼物，祝福

喜怒哀乐，生死离别……

但如果有一天，所有记忆都消失了，

你会怎样？

对阿尔茨海默病患者而言

记忆是慢慢消失的碎片……

最近热播的一档综艺节目《忘不了餐厅》，引发了社会对于认知障碍（阿尔茨海默病）老年群体的关注。节目组只是从全国海选出了五位老人。事实上，我国约有1000万阿尔兹海默病患者，预计到2050年，患者人数将达2700万。世界上第一例阿尔兹海默症在110多年前被确诊，目前依然没有找到能治愈阿尔兹海默病的有效办法。

但是研究人员在战胜阿尔兹海默病的道路上始终前行，今天为大家盘点关于阿尔兹海默病的近期研究进展。

视觉刺激预防阿尔兹海默病

几年前，麻省理工学院的神经科学家指出，让动物暴露在特定频率的灯光下，可以显著减少其体内常见于阿尔茨海默病的淀粉样斑块。近日在Neuron发表的一项研究中，科学家发现这种治疗方法可以缓解患有阿尔茨海默病小鼠的炎症、增强其突触功能并防止细胞死亡。该研究表明，频率为40赫兹（周期为1秒）的视觉刺激会在视觉皮层中诱发伽马振荡的脑电波。这些脑电波被认为有助于注意力、记忆力等被认为在阿尔茨海默病患者中受损的大脑功能。除此之外，研究和还发现闪烁的光照能够增强小鼠的认知功能。在空间记忆测试时，受过光照治疗的小鼠比未经治疗的老鼠表现得更好。

研究人员对两种不同的经过遗传编程可产生阿尔茨海默病症状的小鼠进行研究，其中一种称为Tau P301S，另一种称CK-p25。研究人员发现，每天一小时、持续三到六周的视觉刺激对神经元变性有着显著影响。在两种类型的阿尔茨海默病症模型中，在预期开始变性之前不久开始治疗。三周后，接受治疗的Tau P301S小鼠未显示出神经元变性，而未经治疗的Tau P301S小鼠失去了15％至20％的神经元。接受了6周治疗的CK-p25小鼠也预防了神经变性。且经过处理的小鼠在空间记忆测试中表现更好。

在治疗和未治疗的小鼠神经元和小胶质细胞中发生的基因表达的变化上，研究者发现未经治疗的小鼠的神经元中与DNA修复、突触功能以及囊泡运输的细胞过程相关的基因表达下降，而处理过的小鼠中这些基因的表达则升高。在对小胶质细胞的分析中，试验结果表明在接受治疗的小鼠中，小胶质细胞可以更好地抵抗炎症并清除可能导致淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结形成的分子。

研究者计划在具有更严重症状的小鼠中进行视觉刺激测试，以确定神经元变性是否可以在开始后逆转。另外，相关人员还开始了人类患者中光和声刺激的1期临床试验。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2019-05-visual-alzheimer.html

阿尔茨海默病药物开发

β-淀粉样蛋白一直是阿尔茨海默病的主要疑点，因为异常水平的蛋白质会在患者的脑细胞之间形成破坏性斑块。研究者们多年来致力于开发靶向清除大脑中β-淀粉样蛋白的药物，耗费了数千亿美元，却没有有效的治愈手段。华盛顿大学研究人员发现，淀粉样蛋白β寡聚体才是阿尔茨海默病真正的致病物质，该研究团队开发出能够靶向并抑制这些小的有毒寡聚体的合成肽，可以在早期阻止β淀粉样蛋白聚集。相关研究在线发表在《PNAS》杂志上。

Daggett教授及其团队，利用新型和传统的光谱技术，观察了淀粉样蛋白β簇的各个发展阶段，发现在人类神经细胞系中，淀粉样蛋白物质一旦堆积，早期便发挥出最大毒性破坏神经元。

研究人员设计并制造了小型合成α片肽（对细胞无毒），该α片肽能够中和人类神经细胞培养物中的淀粉状蛋白β寡聚体，通过阻断参与形成较大团块的寡聚体来抑制进一步的聚集。 在来自小鼠的脑组织样本中，研究小组观察到用合成的α片处理后，淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了82％。而给试验小鼠施用合成的α片24小时后，淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了40％。 在常见的实验室蠕虫Caenorhabditis elegans（阿尔茨海默病的另一种模型）中，用合成α片治疗延迟了β淀粉样蛋白引起的麻痹的发作。

Daggett教授及其团队将继续使用合成α片进行实验，以设计出能更好地清除β淀粉样蛋白β寡聚体的化合物。另外，研究人员创建了一种新的实验室检测方法——使用合成的α片来测量β淀粉样蛋白寡聚体的水平。 相信这种分析可以成为临床试验的基础，以便在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒寡聚物。

参考资料:

Dylan Shea el al  α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer's disease

提前30年检测阿尔茨海默病

约翰霍普金斯大学（John Hopkins University）进行的一项新研究显示，研究人员已经确定了一系列生物标志物，利用大脑成像和脑脊液分析可以检查症状出现前至少10年患阿尔茨海默病的风险。该研究发表在《衰老神经科学前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）杂志。

研究人员对超过40岁的290名参与者进行了研究测试。参与研究的人至少有一名患有阿尔茨海默病的一级亲属。该研究的参与者从1995年至2013年被要求每年进行记忆、学习、阅读和注意力测试。

研究人员发现，在阿尔茨海默病症状出现之前约30年，脑脊液中存在的tau蛋白增加。在阿尔茨海默病症状显现之前10到15年左右，β-淀粉样蛋白和磷酸化的tau蛋白也开始出现。研究者还发现，在任何认知障碍显现之前的3到9年内，大脑内侧颞叶的大小会略有减少。这部分大脑负责记忆。到研究结束时，81名参与者被诊断出患有轻度认知障碍或阿尔茨海默病。

研究人员计划在全球五个不同的研究地点进行进一步的研究，以比较数据。

参考资料：

Source：TomoNews

Scientists can detect Alzheimer's disease up to 30 years in advance

http://us.tomonews.com/scientists-can-detect-alzheimer-s-disease-up-to-30-years-in-advance-3830303

首次对阿尔茨海默病进行单细胞转录组分析

来自美国麻省理工学院的研究人员，首次对阿尔茨海默病患者的单个脑细胞中表达的基因进行了综合分析。所获分析结果使研究者鉴定出在神经元和其他类型的脑细胞中受到影响的独特细胞通路。这一分析可能为阿尔茨海默病提供许多潜在的新型药物靶点。该研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease”。

抽血就能追踪病情

近日，瑞典的 Mattsson 博士等人的一项纵向研究首次证实：通过简单的血液检测就可以跟踪阿尔兹海默病（AD）的病情进展情况。研究者们表示，这一检测方法可以用来评估治疗 AD 的药物是否有效，这将有助于新药的研发。该研究发表在 4 月 22 日的JAMA Neurology 上。

AD 血液测试方法的研究大多关注于传统的 tau 蛋白和β-淀粉样蛋白，而此项研究用到的血液检测方法着眼于一种较新的生物标志物——神经丝轻链（neurofilament light，NfL）。NfL 是神经元轴突的细胞骨架蛋白之一，当脑细胞受损或死亡时，NfL 可以渗入脑脊液并进入到血液中。研究结果发现血液 NfL 水平随着 AD 疾病的进展而升高，并且升高程度与影像学检查结果及脑脊液生物学标记物所提示的大脑受损水平保持一致。相较于昂贵的大脑扫描或者费时且有风险的腰椎穿刺，这种检测方式费用低，操作方便快速。

这种检测方法也将有助于 AD 新药的研发，血液中 NfL 水平的变化可以反映出药物是否延缓或者终止了神经元的凋亡。

Mattsson 教授表示未来还需要更多研究来验证 NfL 作为 AD 生物学标志物的可行性。他提到了哥德堡的 Sahlgrenska 大学医院正在进行的相关课题，相信在不久的将来这项血液检测方法将能应用于临床。

参考资料：

Association Between Longitudinal Plasma Neurofilament Light and Neurodegeneration in Patients With Alzheimer Disease JAMA Neurol. Published online April 22, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2019.0765

Oliver Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-018-0304-3.

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