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腾讯登录规模空前！史上最大全外显子组测序！深扒2型糖尿病遗传学细节
| 导读 | 2型糖尿病（T2DM）是以进行性胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为特征，由遗传和环境因素共同引发的疾病，其中遗传因素在T2DM发病中起重要作用。寻找疾病易感基因一直是糖尿病分子遗传学领域的研究热点，但相应遗传变异的具体分布和功能至今扑朔迷离。 |
2型糖尿病（T2DM）是以进行性胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为特征，由遗传和环境因素共同引发的疾病，其中遗传因素在T2DM发病中起重要作用。寻找疾病易感基因一直是糖尿病分子遗传学领域的研究热点，但相应遗传变异的具体分布和功能至今扑朔迷离。近日，全球百余名遗传学研究人员对约4.5万例T2DM-正常人群体进行了全外显子组测序分析，结合全基因组关联分析（GWAS），大数据显示大量可影响疾病风险的外显子遗传变异，从而成功将罕见的DNA改变与T2DM联系了起来。
GWAS
GWAS发现的与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）部分多位于非编码区，但对疾病遗传表型起关键作用的往往是编码区，而且GWAS发现的大部分SNPs为常见突变，难以涵盖人类基因组中重要的低频和罕见突变。对疾病有较强效应的变异通常在人群中的分布较少，并且这些罕见变异难以通过全基因子SNP芯片检测到，因此GWAS的应用有一定的局限性。目前GWAS已经找出了数千个与T2DM性状相关的基因座，但这些基因座相较于庞杂的T2DM相关基因不过是九牛一毛。
全外显子组测序
全基因组外显子测序技术是指利用目标序列捕获技术将基因组的全部外显子区域DNA捕获后进行高通量测序的基因组分析方法。全基因组外显子序列在人类基因组序列中所占比例不足1%，却包含了合成蛋白质所需的大部分遗传信息，人类85%以上致病基因的突变都是由外显子区域碱基突变造成。由于全基因组外显子测序技术对常见、罕见和低频突变均具较高的灵敏度，能发现外显子区域绝大部分疾病相关变异，而且仅需对约1%的基因组进行测序，因而成为了筛选2型糖尿病致病基因较有效的方法之一。
全外显子组测序结果
研究人员收集并分析了来自5个不同种族（西班牙裔、欧裔、非裔美国、东亚及南亚人群）的20791例T2DM患者和24440例对照组的外显子测序数据，完成了史上最大型的T2DM全外显子组测序。他们发现有7个基因上的15个位点达到了全外显子组差异效应的阈值，其中包括两个未被过往GWAS发现报道的T2DM的关联变异：SFI1(rs145181683,Arg724Trp)和MC4R (rs79783591, Ile269Asn)。
基因变异的集中关联分析结果显示，MC4R、PAM、SLC30A8和UBE2NL与T2DM显著相关，其中UBE2NL为新发现的T2DM相关基因。同时，研究人员通过测序结果与文献的对比分析，发现全外显子组测序还可以预测基因失活与T2DM风险的关系。
全外显子组测序与GWAS结果的比较
研究人员将全外显子组测序结果进一步与相同研究对象的GWAS结果对比，发现全外显子组测序结果中有8个具有显著意义的非同义突变位点同时也出现在GWAS分析结果中。而T2DM遗传度解析发现，由全外显子测序发现的T2D罕见变异信号可解释25%的T2DM的遗传度，远超GWAS的1.96%解析度！
全外显子测序对2型糖尿病基因突变的检测分析具有重要意义，是较为简便、高效的筛选复杂疾病易感基因的方法，可与GWAS互补，对2型糖尿病的遗传诊断和治疗具有重要意义。（转化医学网360zhyx.com）
参考文献：
Jason Flannick,et al.Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls.Nature (2019) .
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