盘点 | 儿童癌症研究进展

近几年，儿童肿瘤发病率呈上升趋势，但儿童癌症患者并没有得到社会各界的足够关注。《柳叶刀》曾对全球近26年的儿童死亡率进行分析，发现癌症已成为儿童死亡的第一大病因。

然而，在过去十年中，有关儿童癌症的治疗进展缓慢。如何在儿童癌症治疗领域取得突破，找到更精准有效的治疗方法，是各国科学家一直在探索的问题。我们先来看一下近期的关于儿童癌症的研究进展。

儿童癌症精准治疗

《JAMA》上刊发了加拿大CHU Sainte-Justice TRICEPS研究团队的一项研究成果：分子谱分析将有助于儿童癌症临床治疗。通过对患儿进行分子谱分析，调整治疗方案，确定有针对性的“靶点”，可大大提高儿童癌症的治疗效果。

研究人员为加拿大魁北克儿童和青少年癌症患者提供了五年医疗服务后，证实了建立儿童肿瘤精准医学研究项目的可行性。到目前为止，84名患儿参加了该项临床研究；患儿的疾病包括血液病、实体瘤和脑瘤等。在87%的患者中，鉴定出基因组异常后，通过跟踪疾病进展，对疾病进行重新分类或应用靶向治疗，或指导治疗并确定未来个性化靶向治疗的选择，实现了更精准疾病管理。

由于不同癌症之间，或同一类型癌症的不同患者之间的存在差异，因此，建议实施治疗方案对每位患儿也不尽相同。这些治疗方案被称为“个性化治疗”。该研究中所采用的治疗方案可称得上是真正的“靶向”治疗。因为它专门通过阻断(或绕过)导致癌症进展的特定基因功能。基因谱分析对于儿童癌症治疗至关重要，按照基因突变类型对癌症进行分类更科学。基因谱分析结合靶向治疗可实现儿童癌症精准医疗。

利用基因组技术治疗儿童癌症

丹娜-法伯癌症中心、波士顿儿童癌症和血液疾病中心Stegmier博士研究团队，针对尤文氏肉瘤和其他种类的儿童癌症患者开展了一项新的临床试验。这些癌症具有一个特定的基因型，即正常的、未经修改的TP53 肿瘤抑制基因。通常情况下，TP53可以帮助清除癌变细胞，且在大多数儿童癌症中不会发生突变，然而分子机制一定程度抑制了TP53发挥作用。

研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，逐个敲除基因组中的所有基因。他们发现，其中几个基因的缺失可以抑制野生型TP53细胞的增殖（而非突变细胞系）。研究小组重点研究了四个基因，这四个基因产生的蛋白质可以被药物抑制。他们通过实验室培养的细胞系并在小鼠模型中进行了药物测试，相关结果发表在《实验医学》杂志上。

MDM2和MDM4基因

从基因组筛选出来的两个基因是一对著名的TP53调节器，称为MDM2和MDM4。在尤文氏肉瘤细胞系中，MDM2和MDM4蛋白仅在野生型TP53细胞中有活性。它们在小鼠肿瘤模型中也很活跃。

该研究团队共同研究了这对基因在儿童白血病中的作用。几年前，Walensky实验室已证明，同时攻击这两种蛋白质可能是杀死癌细胞的一种有效方法，并据此开发了新型的“钉合肽”药物。其中一种药物在野生型TP53的尤文氏肉瘤小鼠模型中取得了显著的效果。杀死了肿瘤细胞并减缓了肿瘤的生长。其中有一只老鼠的肿瘤甚至在治疗后完全消失。

之后，临床试验专家Steven Dubois开展了针对MDM2/MDM4钉合肽候选药物的临床研究。在临床前研究中，这种肽类药物与尤文氏肉瘤的标准化疗有协同作用。如果MDM2/MDM4实验药物的临床试验成功，下一步可能是将其与化疗药物结合用于转移或复发的儿童癌症患者。

USP7和PPM1D基因

筛选出的另外两个是USP7和PPM1D基因。基因组分析显示USP7是一个强有力的靶点，但最初设计用来抑制USP7蛋白的化合物并没有按预期发挥作用。直到他们发现了由丹娜-法伯化学生物学家Sara Buhrlage博士的实验室发表的一篇更具体的关于USP7抑制剂的论文。这种USP7抑制剂很快显示了效果，并帮助加速了目标药物开发。

研究发现治疗致命儿童癌症的新靶标

恶性横纹肌样瘤(Malignant rhabdoid tumor，MRT)是儿童最具侵袭性和致命性的肿瘤之一。尽管美国每年大约只有20到25例新病例被确诊，但目前这种疾病没有标准的有效治疗方法，而这种疾病是由于缺乏一种名为SNF5的抗癌蛋白导致。被诊断出患有MRT的儿童存活一年的机会非常小。

范德比尔特大学的研究人员发现，一种致癌蛋白MYC通常会被SNF5抑制。SNF5的缺失有效地松开了MYC的刹车，从而加速了癌细胞的生长。在这项本周发表在《Nature Communications》杂志上的研究报告中，研究人员认为阻断MYC在治疗MRT和其他由SNF5失活引发的癌症方面可能“出乎意料地有效”。

抗癌新药恩曲替尼

最新entrectinib（恩曲替尼 RXDX-101）的I / II期研究显示，所有携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK），ROS1或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解），包括难治的中枢神经系统中的肿瘤。

该研究共入组29名患者，年龄在4.9个月至20岁，平均年龄7岁，患有罕见的中枢神经系统肿瘤，神经母细胞瘤或其他实体肿瘤，大多数脑肿瘤患者进行过手术切除肿瘤，然后进行放射治疗。最终，12名符合条件的患者接受评估，患者通过基因检测证实携带NTRK1 / 2/3，ROS1和ALK基因融合。

实验结果：12名患者全部对entrectinib有客观反应（肿瘤缩小或消失），即有效率达到了100%！中位（平均）治疗持续时间为281天。中位反应时间为57天。

其中，完全反应的意思是所有病灶消失和神经系统的改善或稳定性。部分反应是实体瘤病灶减少30％或更多，脑肿瘤和神经系统稳定性病灶减少50％或更多。

另外一款针对NTRK融合,并且也对儿童肿瘤效果非常惊人的”治愈系“抗癌药LOXO-101已经上市，34名在试验中有NTRK突变的儿童中有94％对该药有反应，其中12名患者的肿瘤完全消失。美国食品和药物管理局目前正在审查恩曲替尼的新药申请，以治疗选择的NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，以及转移性ROS1患者 - 阳性非小细胞肺癌。FDA将在2019年8月18日之前做出决定，一旦通过，将正式上市造福广大的癌症患者。

附：成人癌症与儿童癌症的区别

许多人认为，儿童癌症就是成人的mini版，但实际并不是这样。儿童癌症的发病部位、基因突变类型以及治疗方案都和成人不同。

疾病谱不同

成人的癌症好发于肺、肝、胃、肠道、腺体（比如甲状腺、乳腺）等部位，这些部位大部分属于上皮组织，医学上将上皮组织的恶性肿瘤叫做xx癌，所以我们常常听到肺癌、肝癌、胃癌这样的成人癌症。

儿童恶性肿瘤则好发于非上皮组织，比如造血系统（如白血病）、神经系统（如脑瘤）、骨骼、肌肉、原始胚胎组织（如xx母细胞瘤）等，这些组织来源的恶性肿瘤在医学界被称为“xx瘤”。像视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤，都是儿童高发恶性肿瘤。

诱因不同

关于癌症的病因，目前医学界主流的结论基因突变学说，即认为癌症是由基因突变引起的。基因突变可以被外部因素诱发，也可以来自遗传。

外部环境、个人习惯、病毒感染等因素是引起成人癌症基因突变的主要诱因，比如吸烟是肺癌的风险因素、长期紫外线暴露诱发皮肤癌、食用腌制食物容易得胃癌等等。这些外部因素让体内健康细胞的正常代谢过程不断地出错，最终量变带来质变，诱发癌症出现。

而在儿童肿瘤的发病机理中，涉及更多的是先天性因素：

1.在胚胎时期出现DNA突变：一些儿童在胚胎时期就已经发生基因突变，因此在出生后更容易被外界因素诱发癌症，导致很多儿童在低年龄段（3-5岁以下）发病。

2.家族遗传倾向：有些肿瘤的致病基因具有遗传性，比如视网膜和肾母细胞瘤都有明显的遗传倾向，研究发现大约40%视网膜母细胞瘤都是遗传导致。

基因突变情况不同

基因突变在癌症的治疗中非常重要，根据特定突变类型研发的靶向治疗已经成为许多癌症的一线治疗方案。成人癌症的很多种类存在共用突变，即拥有相同的突变类型，适合靶向治疗。

而儿童癌症的基因突变类型与成人不太一样，儿童与成人的基因突变类型重合率低，导致目前大部分研发出来用于治疗成人的靶向药并不适用儿童，针对儿童癌症研发靶向药时间和成本也会很高。因此，目前儿童癌症的治疗基本上还是以手术+放、化疗为主。

不过，从治疗反应情况来讲，恰恰因为儿童癌症大多来源于胚胎、软组织，因此对化疗、放疗的敏感性优于成人，治疗效果比较好，临床治愈率很高。（转化医学网360zhyx.com）