新酶老用，延长寿命不是梦！

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近日，华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种存在于人和小鼠等动物体内的酶-细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶(extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase，eNAMPT)，当把年轻小鼠的eNAMPT注入老年小鼠时，可有效防止衰老相关的功能下降和疾病，甚至延长寿命。这些研究表明，通过系统性递送含有eNAMPT的细胞外囊泡有望成为一种有效的抗衰老手段。

该研究由发育生物学家Shin-ichiro Imai教授主导，他们发现小鼠和人类的eNAMPT随着年龄增长而逐渐减少。但是，将年轻小鼠的NAMPT注射到老年小鼠后，老年小鼠变得更年轻、健康、活跃。注射NAMPT的老年小鼠在身体活动、代谢、大脑功能以及寿命上均由显著的提升。

eNAMPT水平随着年龄降低，提高eNAMPT水平可促进NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）合成，发挥抗衰老和延长寿命的作用

随着年龄的增长，我们体内辅酶NAD+水平逐渐降低。在哺乳动物体内，NAMPT是NAD+合成途径中的限速酶，而烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide,NMN)介导NAMPT酶活性。Imai实验室和其他研究人员共同发现了NMN以及另外一个NAD+中间体，烟酰胺核糖(nicotinamide riboside ,NR)，并将其作为一种抗衰老策略。

研究者首先推断，既然身体有如此多的冗余系统来维持最佳的NAD水平，那么它一定很重要。与之相关的研究暗示NAD水平控制着寿命以及年龄相关的健康状况。我们知道，不管是在昆虫、果蝇、小鼠还是人类体内，NAD水平随着年龄增长不可避免的降低，因此，许多研究人员都希望通过维持NAD水平找到抗衰老的治疗方法。

前期的研究表明，基因敲除小鼠脂肪组织中的NAMPT会影响胞外和血液循环中的eNAMPT水平，并与远端组织中NAD+水平的降低有关，比如下丘脑。下丘脑在控制体温、渴感、昼夜节律以及荷尔蒙水平中起关键调节作用，并利用脂肪组织中产生的eNAMPT来合成NAD+。

下丘脑是哺乳动物衰老的高级控制中心，研究人员假设脂肪组织中分泌的eNAMPT在衰老和寿命中起关键作用。最初的研究发现人类和小鼠血液中eNAMPT水平随着年龄而降低，表明eNAMPT分泌相关的机制在人类和小鼠中都是重要且保守的。有趣的是，血液中eNAMPT的水平与检测后的寿命密切相关。检测时eNAMPT水平越高，寿命越长。Imai表示，eNAMPT水平可以非常精确的预测小鼠的寿命。不过，人类是否也是如此尚不明确，但这些结果表明eNAMPT水平应该作为寿命标志物进一步研究。

在这些研究结果的基础上，研究人员得出了一个有趣的假设：血液中eNAMPT水平不仅仅在衰老中扮演重要角色，也调控着哺乳动物的寿命。

为了在动物模型中得到验证，研究人员构建了一个基因工程小鼠模型，该小鼠能够在脂肪组织中持续高水平合成NAMPT，即使随着年龄增加也是如此。最初的实验证实这些脂肪组织特异性NAMPT敲入(ANKI)动物在血液循环中维持着年轻水平的eNAMPT，并在不同的组织中NAD+水平也增加了，包括下丘脑、海马、胰腺和视网膜。与对照对照相比，ANKI小鼠跑轮能力得到了增强，睡眠质量也更好。同时，在ANKI小鼠身上也发现了与胰腺、视网膜、海马体NAD+水平提高相关的代谢、感光和认知功能的提升。

有意思的是，与雄性ANKI小鼠相比，雌性ANKI小鼠寿命更长，达到了2年。这些结果证实了，维持年轻水平的eNAMPT对于延缓小鼠衰老并延长寿命是至关重要的，尽管有明显的性别差异。

进一步的研究发现，脂肪组织分泌的eNAMPT在血液循环中以细胞外囊泡(extracellular vesicles ,EVs)的形式存在，并被细胞摄取以提高NMN/NAD+合成。因为没有囊泡的eNAMPT不能被细胞内化，因此，EVs对eNAMPT发挥功能可能是非常重要的。此外，研究者将年轻小鼠的含有eNAMPT的细胞外囊泡(EV)注射给普通小鼠以延缓衰老。与对照相比，注射含有eNAMPT的EV的老年小鼠看起来更加年轻，而且更加活跃。

或许更值得注意的是，注射含有eNAMPT的细胞外囊泡(EV)可以显著延长老年小鼠的寿命。所有注射生理盐水的对照小鼠寿命没有超过2.4年的，而接受eNAMPT注射的小鼠，其中一只至今依然活着，已经活了1029天，也就是2.8年。

人类的eNAMPT也同样在细胞外囊泡中，下一步研究将调查老年人疾病是否与低水平的eNAMPT有关，以及补充囊泡化的eNAMPT是否能够延缓衰老。

作者表示：“我们当前的研究证实了在小鼠模型中，EV介导的系统性eNAMPT递送可缓解年龄相关的组织器官功能降低，比如下丘脑、海马体、胰腺和视网膜，并能降低年龄相关的死亡率，延长寿命。”

这些发现表明，细胞外囊泡(EV)介导的eNAMPT系统性递送有望成为有效的抗衰老手段。

参考文献：

Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. 2019.

doi：10.1016/j.cmet.2019.05.015

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