糖尿病研究频获突破，你错过了哪些重要研究成果？

作者：Carrie

近年来，全球范围内糖尿病的患病率显著增长，呈普遍呈现年轻化、扩大化趋势。然而，目前糖尿病尚无根治之法，只能以控制为主，因此糖尿病已成为危害人类健康的重要疾病之一。近期关于糖尿病的研究频频获得突破，来看看你错过了哪些重要的研究成果！

新型膳食补充剂有助新药开发

近日，来自沃里克医学院的研究团队，发现了可以预防糖尿病并发症引起器官损害的新方法——新型膳食补充剂（称为乙二醛1诱导剂或Glo1诱导剂）。

研究人员发现，己糖激酶-2（HK2）——葡萄糖代谢的关键物质，在高葡萄糖浓度的环境中降解得更慢，从而代谢比正常情况更多的葡萄糖，如此看来，增加的葡萄糖代谢便是高血糖症中内皮细胞代谢功能障碍的驱动因素。其代谢产物的毒性累积进一步推动了糖尿病血管相关并发症的发展。

另外，晚期糖基化终产物（AGEs）的中间代谢产物甲基乙二醛（MG）低水平时具有保护作用而高水平时则发挥毒性作用， 引发糖尿病并发症的发生。研究人员确定了222种易受MG修饰的蛋白质，激活了一种称为未折叠蛋白质反应的蛋白质质量监测系统，可以去除受损蛋白质。 当未折叠的蛋白质反应过度使用高水平的错误折叠的蛋白质底物时，它会引起炎症反应并导致血凝块形成的风险增加。 这些过程导致涉及糖尿病血管并发症发展的血管损伤。

研究人员证实，乙二醛酶1可降解MG，并有效清除羟基化合物。但是，糖尿病时，MG清除受阻，导致MG及羟基化合物水平增高。因此，MG解毒将成为未来糖尿病并发症防治的一个非常有潜力的新靶点。

基于以上策略,研究人员开发了一种新型膳食补充剂（称为乙二醛1诱导剂或Glo1诱导剂）来纠正这种效应。不出所料，Glo1的过度表达阻止了实验性糖尿病中血管相关并发症的发展。

该研究小组正在努力进一步证明HK2和MG在糖尿病细胞功能障碍和器官损伤中的重要性，以及Glo1诱导剂治疗糖尿病和糖尿病并发症的益处，如果过程顺利，新药开发在不久的将来也将得以启动。

新型免疫细胞或是糖尿病关键

目前普遍认为1型糖尿病与自身免疫息息相关，异常的自身抗体在胰岛素的驱动下损伤人体胰岛中分泌胰岛素的β细胞，使之不能正常分泌胰岛素是其发病的重要原因。

近日，约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一种新型免疫细胞——双表达细胞（DEs），这种细胞在1型糖尿病患者体内广泛存在，比起胰岛素，其可更为强烈地驱动免疫系统攻击β细胞。这就意味着，或许DEs才是1型糖尿病的关键。

研究人员发现，胰岛素可与抗原提呈细胞（APC）相结合形成HLA-DQ8复合物，但这种结合只是一种弱结合，难以引发1型糖尿病的强烈免疫反应。研究人员指出，免疫系统中存在一种特殊的可同时表达TCR和BCR的免疫细胞——DEs，这种细胞可同时充当B细胞和T细胞。研究结果显示，当DEs分泌的蛋白（x-Id肽）与APC结合时，比起胰岛素，其可引发高10,000倍强度的针对β细胞的T细胞反应。而且，计算机模拟实验结果显示，x-Id肽与APC结合引发的T细胞活性比实验室设计的“超级激动剂”——胰岛素模拟物（比正常胰岛素抗原性增强1000倍的模拟物）增加了10倍，这就说明APC可强烈识别DEs，正是x-Id肽与APC的强烈结合驱动了T细胞对β细胞的强烈攻击，进而导致胰岛素缺乏，与1型糖尿病的发生关系匪浅。

这项研究有可能为开发针对DEs的免疫疗法奠定基础，对糖尿病的精准治疗提供更多研究思路。但是这些结果暂时限定于细胞实验和模拟实验，尚需要更多数据加以论证。

糖尿病干细胞疗法

糖尿病的病因复杂多样，简而言之就是在多种因素的作用下胰岛β细胞出现了罢工或怠工，导致胰岛素分泌减少或作用减弱，从而丧失了对血糖的有效控制。传统的胰岛素补充说白了治标不治本，对并发症的控制力也不足，因此恢复胰岛β细胞的功能不仅有望使胰岛素依赖型的患者摆脱频繁的血糖监测和胰岛素注射，还将成为糖尿病根源治疗的一大进步。目前，干细胞强大的增殖和分化潜能使其成为胰岛β细胞的潜在来源，目前糖尿病干细胞治疗面临的主要困难和障碍在于胰岛β细胞的量产与纯度提升.

近日，哈佛大学的研究人员利用干细胞培育和分离技术，成功获得了大量胰岛素的生产工厂——胰岛β细胞，并使干细胞分化的胰岛β细胞纯度高达80%。

研究人员利用单细胞测序技术，成功对干细胞定向分化的细胞群进行分类，发现β细胞上有一种特殊蛋白—CD49a高表达，而这种蛋白正是富集胰岛β细胞的关键

用CD49a纯化胰岛β细胞。

研究人员利用一端是藻红蛋白的抗体结合CD49a，同时添加可以结合藻红蛋白的微珠。微珠聚集后形成了藻红蛋白—CD49a复合物团体，从而成功富集了胰岛β细胞，进而有效提高了胰岛β细胞的产量。这为糖尿病带来了充满希望的再生疗法。

糖尿病的靶向疗法

金属蛋白酶胰岛素降解酶(IDE)通过切割胰岛素(一种促进葡萄糖清除的激素)调节血糖水平。然而，IDE也会降解胰高血糖素，这是一种能提高血糖水平并对抗胰岛素作用的激素。因此，用于治疗糖尿病的IDE抑制剂应防止IDE介导的胰岛素降解，而不是胰高血糖素的降解。

2019年5月13日，基因编辑大牛David Liu团队在Nature Chemical Biology上在线发表研究论文，该研究发现了能改变IDE底物选择性的强效和高特异性的小分子抑制剂。

通过对非活性位点配体的高通量筛选，研究人员发现了能改变IDE底物选择性的强效和高特异性的小分子抑制剂。X射线共晶体结构，包括IDE-配体-胰高血糖素三元复合物，揭示了底物依赖的相互作用，使这些抑制剂能够有效地阻断胰岛素结合，同时允许胰高血糖素裂解，即使在饱和抑制剂浓度下也是如此。这些发现为开发IDE靶向疗法提供了一条道路，并为以底物选择性方式调节其他酶以释放其治疗潜力提供了蓝图。

SGLT1/2双重抑制剂获批治疗1型糖尿病

近期，欧盟宣布批准Zynquista（sotagliflozin）上市，用于胰岛素的辅助疗法，帮助控制1型糖尿病患者的血糖。这些患者BMI大于27 kg/m2，并且即便接受最佳胰岛素疗法之后血糖仍然得不到完全控制。这是Zynquista在世界范围内首次获批治疗1型糖尿病患者。

Zynquista是1型和2型钠葡萄糖共转运蛋白（SGLT1和SGLT2）的口服抑制剂。SGLT1主要负责在胃肠道对葡萄糖的吸收，而SGLT2主要负责在肾脏对葡萄糖的重吸收。抑制这两种蛋白的功能可以让更多葡萄糖从尿液中排出，并且降低食物中葡萄糖的吸收，从而帮助1型糖尿病患者控制血糖水平。

欧盟的这一批准是基于名为inTandem的临床试验项目，它包括3项3期临床试验，在接近3000名1型糖尿病患者中检验了Zynquista的有效性和安全性。试验结果表明，sotagliflozin在24周时与基线相比，能够显著降低患者的糖化血红蛋白、体重、和收缩压水平。与胰岛素单药疗法相比，显著改善患者血糖水平区间和患者报告结果。

Sotagliflozin在临床试验中会提高糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，它在1型糖尿病患者中更容易出现。多位糖尿病科学研究领域的领导者认为与SGLT抑制剂相关的DKA风险可以通过适当的患者选择、教育和对酮体水平监控来控制。

实验性药物延迟了1型糖尿病

对1型糖尿病患者发病前进行的几项免疫干预，可以延缓β细胞功能的下降。一种有希望的治疗类型似乎是Fc受体非结合抗CD3单克隆抗体，如作为teplizumab。涉及1型糖尿病患者的多项研究表明，teplizumab治疗可以减少β细胞功能的丧失，甚至在诊断后长达7年。但是干预措施是否可能改变临床1型糖尿病的进展尚不清楚。

2019年6月9日，Kevan C. Herold等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM（IF=79）在线发表题为“An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes”的研究论文，该研究共有76名参与者（其中55名[72％]≤18岁）接受了随机分组 - 其中44名为teplizumab组，32名为安慰剂组。 teplizumab组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；接受teplizumab治疗的患者中有19例（43％）诊断出1型糖尿病，接受安慰剂治疗的患者中有23例（72％）被诊断出；诊断1型糖尿病（teplizumab与安慰剂）的风险比为0.41； teplizumab组的年诊断率为14.9％，安慰剂组为35.9％。总而言之，Teplizumab在高风险参与者中延迟进展为临床1型糖尿病。

参考来源：

1.Zehra Irshad1, MingzhanXue, AmalAshour Activation of the unfolded protein response in high glucose treated endothelial cells is mediated by methylglyoxal

2. EASD S05-33rd Camillo Golgi Lecture: Diabetic complications: an alternative view on diabetes

3.Rizwan Ahmed,et al.A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen.Cell.

4. Adrian Veres,et al.Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation.Nature (2019).

5. ZynquistaTM now approved in the European Union for treatment of adults with type 1 diabetes. Retrieved April 28, 2019, from 6.http://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/26/1810828/0/en/ZynquistaTM-now-approved-in-the-European-Union-for-treatment-of-adults-with-type-1-diabetes.html

7.https://www.sciencemag.org/news/2019/06/milestone-trial-experimental-drug-delays-type-1-diabetes

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1902226

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