《转》访于晓波教授：高通量蛋白芯片技术的精准医学之路

随着蛋白质组学的迅猛发展，研究新的大规模、高通量分析技术已经成为生命科学技术中的前沿领域。蛋白质芯片技术因具有灵敏度高、分析通量大和易于微型化等优点，近年来已经引起了生物学家的广泛重视。转化医学网针对这一新技术对于晓波教授进行了专访。

随着蛋白质组学的快速发展，研究新的大规模、高通量分析技术已经成为生命科学技术中的前沿领域。蛋白质芯片技术因具有灵敏度高、分析通量大和易于微型化等优点，近年来已经引起了生物学家的广泛重视。这次转化医学网邀请到军事医学研究院生命组学研究所生命组学新技术研究室副主任、国家蛋白质科学中心-北京（凤凰中心）于晓波教授为我们讲述高通量蛋白芯片这一新技术是如何用于肿瘤和自身免疫病等的早期诊断、治疗及它的精准医学之路。

梦想启航于“凤凰工程”

于晓波教授是2015年通过“凤凰工程”全球招聘计划来到国家蛋白质科学中心-北京（凤凰中心）的。他回来后考虑到国际和我国在精准医学方面的快速发展和对蛋白质组学技术的巨大需求，结合他在国外的研究，将他课题组的研究方向定位在蛋白质组学新技术的开发和在精准医学中的应用研究方面上。 经过两年多的建设，他的实验室已经建立了三个大规模血液蛋白质组研究技术平台。第一个是高密度核酸可编程蛋白质芯片技术平台（Nucleic Acid Programmable Protein Arrays, NAPPA）（ Science 2004; Nature Methods 2008, Nature Protocols 2015），主要用来大规模分析检测血液中的蛋白和抗体分子；第二个是质谱-芯片联合创新平台，主要是用质谱技术来鉴定血液中的抗原-抗体免疫复合体中的自身抗原及其翻译后修饰；第三个是数据库，用来收集蛋白质组学研究的数据，然后分析、归纳、总结和揭示与疾病相关的蛋白质分子（Nucleic Acid Res.2017）。对于重要功能和蛋白或标志物分子，他们还将进一步通过制备小型蛋白芯片、抗体芯片或者液相芯片进行验证和临床转化,形成从大规模组学筛选、数据分析、验证再到临床转化的一体化转化医学研究体系。

为了更好的了解临床实际需求，他们已与全国20余家大型医院的专家教授建立了紧密的合作联系，有的合作项目已经取得了很好的前期研究结果。通过和凤凰中心生物信息学李栋和Henning Hermjakob团队合作，构建和发布了第一个人类自身抗原数据库AAgAtlas1.0（http://biokb.ncpsb.org/aagatlas/.），数据库包含有明确文献报道的1126自身抗原基因，涵盖了肿瘤、心血管疾病和自身免疫病等1071种人类相关疾病。该成果得到了业内的良好反响，相关文章发表在Nucleic Acid Res期刊上。

蛋白质组学是精准医学的必经之路

精准医学是当前全球的研究热点，围绕着以基因组学、基因编辑技术和免疫治疗方面已经取得了巨大的进展和一些可喜的成绩，詹启敏院士和很多权威的专家教授已经对精准医学进行了准确的解读，前人的经验告诉我们，蛋白质组学是精准医学的必经之路。

贺福初院士有一个比喻，基因组和蛋白质组的关系就像词典与文章、元素表与化工厂。基因组学中微小的差异，在蛋白质组学中可以被千倍甚至近万倍地放大。因此，要真正阐释生命，必须从蛋白质组中寻找答案。国家蛋白质科学中心-北京（凤凰中心）主任秦均教授认为蛋白质组学可从以下两个方面造福人类：一是通过对重大疾病发生发展过程中的重要调控通路和重要调控蛋白质进行研究，揭示重大疾病的发生发展机制，同时获得一批重要疾病诊断标志物、药物靶标，从而提高重大疾病的防诊治水平。比如，通过筛选更多更具有诊断和判别意义的生物标志物，提高重大疾病的早期诊断能力或者为疾病早期预警、健康体检监测等提供重要依据，通过对疾病发生发展密切相关的蛋白质及其信号通路等的研究，为精准医疗提供判别依据和相应的手段。二是可以通过新的诊断试剂、创新药物以及相关科学仪器、诊疗设备等多种产品的市场化推动生物医药经济的发展。

绘制胃癌蛋白组的“地形图”

在这一方面，凤凰中心在贺福初院士、秦均主任、甄蓓副主任和钱小红教授等科学家的组织和带领下一直在走我们独具特色的创新之路，取得了一系列有重大国际影响力的研究成果，包括快速高覆盖蛋白质组学检测技术（Mol Cell Proteomics. 2013）、基于云存储和云计算的一站式蛋白质组数据分析平台Firmiana（Nat Biotechnol. 2017）等国际领先的蛋白质组学方法，并解析了肝脏细胞分辨率的蛋白质组（Mol Cell Proteomics. 2016）、小鼠组织转录因子全谱（Nat Commun. 2017）和泛素化E3特异性调控关系（Nat Commun. 2017）等。尤其是最近发表的国际首个胃癌蛋白质组分子分型（Nat Commun. 2018），开启了蛋白质组在精准医学的新时代。该工作首次描绘了弥漫性胃癌的蛋白质组全谱，系统地绘制了胃癌的蛋白组“地形图”，建立了以蛋白质组为基础的分子分型和解析了肿瘤基因与蛋白表达的相互关系，为今后开展胃癌病人的个体化诊治提供了宝贵的依据！

定位类风湿关节炎的检测标志物

于教授在2015年回国以后，针对常规技术难于大规模蛋白检测的临床血液样本建立了一系列的蛋白组、抗体组学和生物信息学研究技术，包括可供血液蛋白和抗体检测的血液蛋白质组抗体芯片、高密度M-NAPPA蛋白芯片技术（Theranostics. 2017）、多肽芯片和质谱-芯片联合创新平台，以及国际上第一个人类自身抗原数据库（Nucleic Acids Res. 2017）。分别在肝癌、肺癌、类风关和银屑病等方面开展了一系列的研究，并初步取得了良好的研究成果，其中质谱-芯片联合创新平台为国际首创。通过与秦钧教授、南京总医院虞伟主任合作，他们第一次全面测定了类风湿关节炎、红斑狼疮和甲状腺减退等自身免疫病病人血清中的瓜氨酸修饰自身抗原，建立了国际上首个瓜氨酸自身抗原组学数据库，全面解析了瓜氨酸自身抗原组潜在的生物学功能信息，并找出了对于类风湿关节炎具有高度特异性的检测标志物分子。我国类风湿关节炎患者共500万，有几乎150万病人用现在的临床方法无法检测到，而他们的研究成果将为类风湿关节炎的早期检测和精准诊治提供新的手段，具有重要的科学价值和经济价值（文章投稿中）。

蛋白质组学，包括血液蛋白质组学，在产业化方面同样具有巨大的发展潜力。目前用于临床检测的肿瘤标志物中，绝大部分都是蛋白质分子。前华大领军人物王俊教授在基因组领域取得了巨大成就，他所建立的碳云科技为实现数字化健康做出了巨大努力，同时这一市场的价值也无可估量。由碳云科技组建的数字生命联盟的八家公司中，就有两家公司HealthTell和Somalogic从事血液抗体和蛋白的检测服务。就在今年2月，由iCarbonX领投，从事蛋白芯片技术和临床检测的蛋白质组新锐公司Somalogic完成了2亿美金的私募融资，用于精准医疗数据获取和分析。

蛋白质组学将成为精准医学

发展的下一个源动力

于晓波实验室专注于蛋白芯片技术研究及蛋白芯片应用，在这方便他们积累了十余年的研究和技术开发经验，已建立起强大的蛋白芯片平台，包含高灵敏度和特异性蛋白、抗体和多肽蛋白芯片平台。他们着眼于蛋白芯片在我国重大疾病的血液蛋白、抗体检测的应用。通过蛋白芯片高通量筛选平台，结合大规模临床样本的检测，揭示疾病发生发展过程中人类蛋白质组的变化规律。于教授及他的团队期望整合大样本、多平台检测数据，结合个人基因、环境与生活习惯等数据，通过系统生物学和人工智能开展疾病早期检测、个体化用药和医学大数据的研究工作。我们要相信，蛋白质组学将成为精准医学发展的下一个源动力！

第二届分子诊治研讨会——创新者的舞台

于晓波教授在2017年参加了第一届现代临床分子诊治研讨会，这次会议汇集了基因组学、蛋白质组、微生物组等生物医学前沿和从事临床第一线的权威专家教授，共同就精准医学和分子诊断进行了一次学术和思想火花的碰撞。这次会议中他从各位专家的报告和交流过程中受益良多，尤其是在聚焦重要的临床问题和将研究成果向临床转化方面进一步明确了思路。立足于临床实际问题，结合多平台检测技术，筛选出候选标志物或靶点蛋白，再通过大规模样本验证，致力于将研究成果向临床应用转化。他十分感谢向东院长和转化医学网等同仁搭建了这么好的舞台，同时，通过大家的共同努力，他相信精准医学之路会越走越远，并期待2018年第二届研讨会再创佳绩！

于晓波教授

现任军事医学研究院生命组学研究所生命组学新技术研究室副主任，国家蛋白质科学中心（北京）蛋白质组学新技术课题组P. I。主持参与了国家精准医学专项、新药创制专项和国家自然科学基金等项目10余项。在蛋白质组和转化医学权威期刊Nature Protocols、ACS Nano、Nucleic Acid Res、Theranostics、Diabetes、Clin Chem、Mol Cell Proteomics、Anal Chem和J Proteome Res发表论文40余篇，被Nature Methods、Nature Reviews Microbiology和Nature Reviews Nephrology等杂志共引用1100余次，H-index指数17。专利5项。在国际（2012）、美国（2013，2015）和中国(2016)蛋白质组学大会做口头报告。荣获北京市生物医药专业高端领军人才研究员（2017）、北京市“海聚工程”高层次人才和特聘专家（2016）、美国亚利桑那州立大学5年杰出服务奖（2010-2015）、德国洪堡奖学金（2008-2009）、国际（2009，2012）和美国（2014）蛋白质组学大会青年科学家奖等。担任国际期刊Microarrays杂志“Protein Microarrays”专刊特邀编委和北京市基因测序与功能分析工程技术研究中心技术委员会委员。

课题组研究方向是采用高通量蛋白芯片和系统生物学等新技术新方法开展肿瘤、自身免疫病和传染病的早期检测、治疗预后和诊断试剂研究。实验室建有高通量蛋白芯片、抗体芯片和诊断试剂开发技术平台以及国际上第一个人类自身抗原数据库AAgAtlas1.0（http://biokb.ncpsb.org/aagatlas/.）,可开展大规模临床样本中蛋白标志物的发现、验证以及药物筛选和评价等研究。2015年9月归国后已 Nucleic Acid Res、Theranostics、Mol Cell Proteomics、J Proteome Res、Expert Review of Proteomics、Proteomics和BMC Microbiology期刊发表论文多篇。

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