帕金森免疫成因机制终破解！肠道感染是关键！

众所周知，帕金森氏病（Parkinson氏病）是伴有运动障碍的神经退行性疾病，已被证实其与黑质内核团多巴胺能神经元缺失有关，但其具体发病机制仍是未解之谜，而大量研究表明大约10%的PD病例是由于编码PINK1和Parkin等蛋白质的基因突变所致。Parkin最早在青少年Parkinson氏病的研究中被发现，现有模型认为，PINK1可磷酸化激活Parkin和泛素分子，使应激后损伤的线粒体发生泛素化修饰，经线粒体自噬途径（Mitophagy）完成降解清除。

尽管目前已证实PINK1和Parkin突变可引起Parkinson氏病，但Pink1−/−和Prkn−/−的小鼠模型却几乎未见有Parkinson氏病样运动障碍发生，研究人员猜测，小鼠模型的无菌环境是该现象的主要原因，接下来，他们给实验小鼠喂了大量的细菌，神奇的一幕发生了:小鼠们发病了。

以往的流行病学证据和基础研究表明，自身免疫反应极有可能是帕金森病的背后成因，而以上小发现给研究人员以灵感:或许肠道细菌的感染恰好是帕金森的免疫扳机触发点，通过诱导线粒体抗原呈递过程（mitochondrial antigen presentation，MitAP）引起CD8+T细胞发生线粒体特应的活化。

PINK1/Parkin的缺失导致MitAP

为证实这一推测，研究人员在Raw 264.7细胞内表达了糖蛋白gB（glycoprotein B）以指示抗原呈递，并感染了多种细菌，果然，只有革兰阴性菌可引起MitAP。随后，研究者分离了感染小鼠的脾细胞，发现Pink1敲除小鼠的抗原提呈细胞里出现了MitAP，产生了针对线粒体的杀伤性T细胞。

既往已有体外证据发现LPS可诱导多巴胺能神经元表达MHC-I分子，使其易感于CD8+T细胞的免疫作用。本研究人员在体外共培养中发现，与Pink1−/−小鼠神经元共培养可诱导杂交瘤细胞发生MitAP，并在共培养5天后发现40%多巴胺能神经元死亡。这些结果提示，在Pink1−/−小鼠感染模型中，发生了MitAP的CD8+T细胞在脑中浸润增加，进而引起多巴胺能神经元死亡。

机制搞清楚了，所以小鼠们到底有怎样的表现呢？

在吃了革兰阴性菌之后，小鼠感染不严重，20天左右就完全好了；但是在感染4个月以后，Pink1敲除小鼠开始“不会走路”了。它们明显全身都不太灵活，头抬不起来，特别是后腿的不灵活，有趣的是，给予左旋多巴后，小鼠又生龙活虎了--帕金森，没跑了。

本研究的关键之处在于将肠道感染模型引入到Parkinson氏病动物模型的研究中，从而解释了既往Pink1−/−小鼠因缺少炎症性干预未能呈现Parkinson氏病症状的原因。

神经退行性疾病的发生并非是单一因素促成，而是遗传、神经病理、感染免疫乃至更多因素共同参与的病理过程。我们还有很多工作要做，我们，仍然，任重道远。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1405-y