《转》访解放军第九六零医院王宝成教授：肿瘤免疫治疗需要重视和加强毒性管理

免疫治疗通过人为干预机体的免疫功能从而让机体恢复正常的免疫反应，最终达到治疗疾病的目的。这种方法不仅治疗效果较好，更重要的是避免了传统方法对机体本身的损伤，因此在多种疾病的治疗过程中有所应用，近年来备受生物医学领域研究者的关注。在肿瘤领域，免疫治疗更是取得了突飞猛进的发展。近期，我们邀请到了肿瘤治疗领域的专家王宝成教授，王教授是CSCO 免疫专委会主委，第三届国之名医“卓越建树”称号获得者，请他为我们解读关于肿瘤免疫治疗的相关问题，聆听大咖观点！

转化医学网：免疫疗法在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，在多种癌症中显示出强大的抗肿瘤活性。随着越来越多的肿瘤免疫药物获批上市，您认为免疫疗法将来会完全替代传统治疗吗？或者说未来传统放化疗将如何发展？

王宝成教授：肿瘤免疫治疗近年来的发展非常迅速，尤其是免疫检查点抑制剂的临床应用，在许多晚期恶性肿瘤的治疗效果上颠覆了人们以往的认知。但我们必须要清醒地认识到，多数肿瘤患者存在着对免疫检查点抑制剂的天然耐药。换句话说，就是如果在肿瘤患者人群中不加选择应用，只有20-30%患者有效。即使是免疫治疗优势人群，在经过一段时间治疗后，相当多的患者会发生获得性耐药。因此，免疫疗法将来不可能完全替代传统治疗。不仅如此，将传统治疗中的化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等与免疫治疗相结合，还可增加免疫治疗的疗效。同时，联合治疗还是预防和克服耐药的一种有效措施。

转化医学网：国际上肿瘤免疫治疗的发展现在到了哪个阶段？其在发展过程中遇到的主要阻力有哪些？

王宝成教授：目前，国际上恶性肿瘤免疫治疗的进展主要体现在免疫检查点抑制剂（简称ICIs）和CAR-T细胞治疗等方面。后者目前绝大多数还处于临床研究阶段。ICIs被批准上市的药物包括抗CTLA-4单抗以及抗PD-1/PD-L1单抗等。ICIs临床应用体现在以下几个方面：

• 具有广谱抗肿瘤作用，对肺癌、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃肠道肿瘤、肝癌、尿路上皮癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、妇科肿瘤等均有疗效；

• 在普通人群中盲用，有效率一般不超过30%，但在经生物标志物选择的优势人群中应用，有效率大幅提高；

• 经免疫治疗较长时间后（一般不少于2年），即使停药，患者也能具有较长时间的持续临床获益，出现“超长待机现象”，反映出免疫治疗的“记忆”特征；

• 免疫治疗的成功，从后线治疗快速向2线、1线推进，在肺癌、黑色素瘤等治疗中，取得了优先选用的“金标准”地位。不仅如此，在局部晚期、新辅助治疗，甚至辅助治疗等方面，取得了令人鼓舞的数据，有望取得“金标准”地位；

• 单药使用有效率有限，联合应用可以使患者获益率进一步提升。联合的方式包括免疫-免疫药物联合、免疫-靶向药物联合、免疫-抗代谢抑制剂联合、免疫-表型调节剂联合、免疫-化疗联合、免疫-放疗联合等等；

发展过程遇到的问题主要有：

• 不少人思想观念落后、保守，认为免疫治疗是一种辅助治疗，只能发挥“跑龙套”的作用；

• 有的企业和公司在研发、临床验证等领域，重视不够、投入不足；

• 许多药物已批准上市，但在伴随诊断或补充诊断的生物标志物的检测中，不论是检测试剂、检测技术、还是检测标准等，都尚未获得批准和统一；

• 免疫治疗过程中，出现的药物不良反应有其特殊性，与传统肿瘤治疗药物有很大不同。总体来讲，毒副反应相对较轻、发生率较低。但不可避免得也会出现3/4级的严重不良反应，甚至发生致死性不良反应。因此需要重视和加强全程免疫治疗毒性管理。

转化医学网：您是CSCO免疫治疗专委会主任委员，我们知道，免疫治疗专委会（CSCO-IO）是为了推动中国肿瘤发展而成立的机构。您曾讲到，宣传和科学普及肿瘤知识是CSCO-IO主要任务之一。请您介绍一下，机构在宣教方面采取了哪些措施？已经取得了怎样的成果？过程中遇到了那些挫折？未来需要如何进行这一任务？

王宝成教授：CSCO-IO成立两年多来，适逢免疫治疗热浪袭来。为了发挥好专业学会的引领作用，我们免疫专委会在CSCO理事会的领导下，以抓规范、建基础、重开拓、促宣教为目标，团结全国临床肿瘤专家，先后完成了多项大型学术任务，为肿瘤免疫治疗快速而规范的发展做出了贡献，同时也获得了业界的高度关注，学术影响力不断扩大。

此外，启动了CSCO免疫专委会合作机构、展开了十余个站点的肿瘤免疫治疗全国巡讲、整理刊发了中文版肿瘤免疫治疗相关词汇、推出了“免疫时讯”微信公众平台、组织中青年医师到境外观摩进修肿瘤免疫治疗临床实践、与CSCO药物安全管理专委会一同编写发布了中国首版《免疫检查点抑制剂毒性管理指南》。该指南纳入了中国患者免疫治疗毒副反应的新数据，提出了具有我国特点的管理策略，具有较强的临床指导价值。

未来，我们将面临多个免疫药物上市、多项适应症交叉、多种治疗方法联合、多组检测指标纷争等的复杂形势。我们专家学会有责任同大家一道努力，以严谨缜密的治学态度、安全规范的治疗方法、大胆创新的开拓精神、周到细致的优质服务来迎接这一挑战。

转化医学网：我们了解到，您在肿瘤热免疫治疗方面有着丰富的经验，您能否介绍一下，肿瘤热免疫治疗与我们平常所说的肿瘤免疫治疗有什么区别吗？

王宝成教授：肿瘤热免疫治疗的提法是我多年前基于肿瘤热疗过程中出现的系列免疫反应使疗效增加而提出的。其含义是应用局部或全身的微波、射频技术治疗肿瘤过程中，机体或肿瘤局部会产生热休克蛋白等新抗原物质，这些新抗原会进一步刺激、致敏T淋巴细胞，产生热疗效应之外的免疫治疗作用，联合树突状细胞（DC）及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等，使疗效进一步提高。该疗法不同于平常所说的免疫治疗，是热疗过程中衍生的，热休克蛋白作为一种新抗原与抗原提呈细胞、肿瘤杀伤性淋巴细胞共同作用的一种绿色抗肿瘤疗法。经过多年的临床实践，发挥了较好的治疗效果。下一步将在改善肿瘤免疫治疗微环境、克服肿瘤耐药等方面进一步深化研究，期待更完美的效果。

转化医学网：今年第二届上海国际癌症大会有肿瘤与免疫；肿瘤微环境；肿瘤转化与精准医学；肿瘤代谢；肿瘤新型治疗、分型与分子标记物；肿瘤新技术与代谢多组学研究这些论坛，您对其中哪部分感兴趣？您计划为大家分享哪方面的内容呢？

王宝成教授：我预祝本次大会成功举办，同时上面提到的内容都很感兴趣。我主要是来学习的，希望能在大会上分享到各位专家的新发现、新经验和体会，满载而归。

转化医学网：我们知道，转化医学可以缩短基础与临床之间的距离，造福患者。美英法等发达国家都在加强转化医学研究，国内也开始逐渐发展起来。您认为如果要将免疫疗法与转化医学结合起来，需要哪方面的支持？您对此有何见解？

王宝成教授：这是一个很重要的话题。基础研究往往在实验室中的结果很鼓舞人心，但能否通过转化，成为临床造福于患者的药物或疗法，是大家极为关注的领域之一。其中关键就在于多中心的临床验证环节。

• 首先，政府和相关部门要进一步放宽政策，鼓励企业、研发机构或个人积极创新；

• 其次，要重视临床伴随诊断及补充诊断的规范管理；

• 三是进一步提高和培养主要研究者（PI）的数量和质量。目前我国优秀的PI数量较少、分布较集中；

• 四是认真设计好每一个临床试验的每一个环节。我们经历了很多一期临床、甚至二期临床都取得了很好的数据，但关键的三期临床未能过关。因此要慎重冷静地看待前期的研究数据，充分考虑到免疫治疗的复杂性，特别是我国人种、病情的特异性，以提高转化医学的成功率。

通过王教授的答案，我们对肿瘤免疫治疗的现状、未来发展以及所面临的挑战等问题有了进一步的认识。路漫漫其修远兮，希望在所有行业人士的共同努力下，肿瘤免疫治疗能充分发挥它的潜能，在治疗肿瘤这条路上，不畏“强势”，所向披靡。（转化医学网360zhyx.com）

王宝成教授简介

博士生导师，解放军第九六零医院主任医师、教授，原济南军区肿瘤学研究所所长，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO 免疫专委会主委、CSCO药物安全专家委员会委员、CSCO肝癌专家委员会委员、CSCO恶性黑色素瘤专家委员会委员、全军肿瘤专业委员会副主任委员、山东医师协会副会长、国家药物临床验证机构主任、《中华消化病与影像杂志》主编等。