DNA甲基化 |“双面间谍”或将为癌症治疗带来新思路！

作者：Echo

在DNA“字母表”中，除了四个主要碱基A、T、C、G之外，还有“第五”碱基：5-甲基胞嘧啶（5-mC），其在决定基因和其他DNA元件打开或关闭上起着不同程度的作用。毫无疑问，胞嘧啶甲基化的缺陷与发育异常、遗传疾病以及癌症有关。

最新的一项研究中，La Jolla免疫研究所的研究人员揭示了DNA的甲基化和去甲基化之间的平衡是如何阻止基因组不稳定性，进而阻止癌症发展的。

科学家们已经知道，DNA甲基转移酶DNMT（哺乳动物细胞主要含 3 种 DNMT，DNMT1 主要维持甲基化， DNMT3a 和 DNMT3b 催化 DNA 的从头甲基化）能够将甲基基团转移到胞嘧啶（C），从而生成5-甲基胞嘧啶（5-mC）。但是去甲基化是如何发生的，几十年来仍然是个谜。直到Anjana Rao博士等人对一种癌症相关蛋白TET（Ten-Eleven translocation）进行了研究，发现其可以将5-mC转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），并接着恢复为C。此后的研究发现，TETs功能的丧失与人类和小鼠中许多类型的癌症密切相关。

尽管看起来DNMTs和TETs有着相反的表现：DNMTs使C转化为5-mC，而TETs负责5-mC的去甲基化，逆转这一过程。然而却有研究表明，人类血液癌症中TET2或者DNMT3a的突变却显示出类似的特征，比如DNA损伤水平和基因组不稳定性的增加。

此外，TET2和DNMT3a是克隆性造血中突变最多的两种蛋白质。克隆性造血是一种与衰老有关的疾病，由造血干细胞的内部衰老与外部环境共同作用而形成。克隆性造血的人，有动脉粥样硬化和进行性癌症的风险。

这项最新研究，解释了为什么TETs和DNMTs的突变在疾病中具有相似的作用。

该研究的第一作者， Rao实验室的研究生IsaaC F. López-Moyado，分析了小鼠T细胞中TET 2和TET3被删除后，所产生的侵袭性淋巴瘤的甲基化模式。他发现，DNA甲基化在基因组大范围增加，正如预期的那样。

然而，与正常的、非癌变的T细胞相比，这些癌症样本具有同样大的基因组区域，其丢失了DNA甲基化。

作者表示大吃一惊，因为过去的观点是，TET突变导致DNA甲基化增加。虽然对于某些基因组区域来说的确是这样，但对于异染色质而言并非如此。异染色质是一种紧密堆积的DNA形式，为非活性转录区，其位于细胞核的外围。真核生物可以通过异染色质化而关闭基因的表达。

接下来，研究人员仔细观察了DNMT3a分子在TET缺陷细胞中的分布，发现DNMT3a分子的一部分，已经从异染色质重新定位。这解释了该基因组区域中的甲基化丢失现象。

有意思的是，许多白血病患者同时携带TET2和DNMT3a突变，并且携带TET2和DNMT3a双重突变的小鼠，比仅仅携带TET2或者DNMT3a突变的小鼠产生更加严重的癌症。López-Moyado分析了来自小鼠造血干细胞（造成血液癌症的细胞）的公布数据，以确定双重突变是否与异染色质的甲基化状态变化相关。

López-Moyado发现，具有TET2和DNMT3a双重突变的细胞，在异染色质中显示出比仅具有这些突变之一的细胞更显著的DNA甲基化损失。事实上，即使没有TET或DNMT3a突变，异染色质中DNA甲基化的减少在癌症中也很常见，这可能涉及到TET或DNMT功能的丧失。

“如果异染色质失去DNA甲基化，这些元件可能会重新激活并形成异常结构，或从一个基因组位置跳到另一个基因组位置，导致基因组不稳定和DNA损伤，这是癌症的标志，”López-Moyado解释道。实际上，在许多类型的遗传性和非遗传性癌症中，通常观察到这些特征以及DNA低甲基化，包括具有TET和DNMT3a突变的癌症。

未来的研究将确定异染色质中由DNA甲基化途径突变引起的DNA甲基化的丢失，是否直接作用于异染色质再激活以及癌症起始和进展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.lji.org/news-events/news/post/tet-proteins-double-agents-in-dna-methylation-prevent-catastrophic-cancer/

2019第三届现代临床分子诊断研讨会将于今年11月8-10日在复旦大学附属中山医院举行。届时，甲基化研究领域于文强、陶谦、娄加陶等专家将在现场作演讲。欢迎您前来参会，聆听大咖智慧，与同行交流观点！