超万例大样本研究发现：TP53突变影响未来癌症走势 | Cell子刊

作者：Paris

如同PD-1在癌症免疫治疗领域占据重要分量，TP53突变在癌症研究领域也是作为明星般的耀眼存在，其作为抑癌基因是越来越多的科学家趋之若鹜的研究热点。近日，来自美国贝勒医学院的研究团队在其癌症研究史上再添功勋:通过大量样本研究分析揭示了TP53突变导致癌症发生的具体过程，并将其与癌症治疗及预后再次紧密地联系在了一起。相关文章以“Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas”为题在线发表在《Cell Reports》杂志上。

“基因卫士”——TP53 分为野生型（正常的基因）和突变型两种，其产物也有野生型和突变型。野生型TP53蛋白可抑制带有 DNA 损伤和染色体畸变的细胞发生分裂，从而阻止畸变传递给子细胞，具有广谱的肿瘤抑制作用。相反 Tp53 基因的突变（缺失）则与肿瘤的发生、发展有密切关系。大量研究表明TP53失活似乎与癌症预后有着不解之谜，关于其背后的机制也是众说纷纭。

据统计数据显示，75%的癌症患者都存在TP53基因突变；不仅如此，TP53变异与近一半以上的癌症发生有关，包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌症。为了弄清二者之间的具体关系，Larry Donehower教授领导的研究团队对来自癌症基因组图谱的32种不同癌症的超过1万例患者样本进行了研究分析，并与现有数据库中的8万个突变进行了比较，结果发现了TP突变患者中4个上调基因的高表达，进一步探索发现，这4种基因高表达的患者五年生存期普遍偏低，而体内水平较低的癌症患者则普遍预后良好，这也与TP突变患者较低的生存率相对应。呼应上了，核心机制有了。

TP53作用机制

从染色体层面来说，基因复制的发生率超乎想象，比我们认为的要高得多，超过91%的癌症同时丢失两个TP53基因，而大部分是因为基因复制丢失，并非因为突变或染色体缺失而丢失。这简直颠覆了我们之前所认为的TP53因为基因突变而失活的认知。

不仅如此，我们还发现，在大多数TP53突变体肿瘤中，其他肿瘤抑制基因同样失活，而允许癌症发展的肿瘤基因被扩增，这一连串反应为癌症的发生扫平了一切障碍，癌症发生得就是这么顺理成章。

这项研究也给我们以契机，找到更多的方法来应对癌症的发生，在未来面临的一个挑战将是从这些大量的研究中分析得出的理论转化为临床实践。据估计，未来，TP53突变型癌症将导致超过5亿人死亡。我们任重而道远。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Lawrence A. Donehower  Thierry Soussi  Anil Korkut  Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas.