《转》访台北医大何元顺教授：乳腺癌分子标志物开发，精准医疗更上一层楼！

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在我国，乳腺癌死亡率居女性恶性肿瘤死亡率的之首。近些年，随着分子生物学的研究发展，肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点，选择一个有效的分子靶点（分子标志物）非常重要。分子标记物在预测乳腺癌治疗效果、观察预后、识别治疗风险方面具有重要作用。近期，我们邀请到了乳腺癌研究领域的专家何元顺教授，请他为我们解读关于乳腺癌分子标志物的相关问题，聆听大咖观点！

1. 何教授，了解到您长期致力于乳腺癌相关的研究，您能给我们具体介绍一下目前乳腺癌分子标志物的研究在临床上有哪些应用呢？目前面临的挑战是什么？

乳腺癌的诊断完全是以其细胞膜表面分子标志作为分类依据。大致分成四大类，estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), Her-2, 以及所谓triple negative breast cancer (TNBC). 前面两项(ER，PR)目前都有荷尔蒙标靶疗法，Her-2阳性乳腺癌病人则有Her-2专一性治疗性抗体药物(贺癌平，Herceptin®)， 目前临床上较为挑战的是TNBC， 因为这一类的病人无明显的分子标志物，只能给予化学性药物治疗，往往有极大的副作用，导致治疗失败。乳腺癌细胞表面癌抗原Her-2参与癌细胞生长讯息活化，是一个非常理想的分子标靶，而贺癌平直接靶向作用可杀死癌细胞，是非常成功的治疗模式。

目前治疗TNBC病人由于癌细胞表面没有好的分子标志物，一直是治疗的瓶颈。我们过去的研究(JNCI, 2010)发现a9型尼古丁受体表现于TNBC病人癌细胞，也证实a9型尼古丁受体参与癌细胞致癌作用，用任何药物或基因抑制方式使该受体表现降低可以抑制癌细胞生长，我们的研究成果证实该受体是一个有潜力的分子标靶。a9型尼古丁受体与尼古丁结合后将活化其生长讯息，使得这个受体的表现量与抽菸之危险因子显得密不可分，我们实验室的数据证实若以3H-尼古丁进行结合力测试，10奈米摩尔(nM)浓度即可使受体完全被尼古丁佔领，这个数据也证实二手菸其实是足以透过a9型尼古丁受体与尼古丁结合而诱发早期早期乳腺癌的形成。

2.肿瘤新型分子标志物的开发一直以来都a9型尼古丁受体是热点研究领域。您在发现新的乳腺癌分子标志物的过程中都曾用过哪些方法呢？结合最近您在《Nature communications》发表的一篇关于研究人类癌症中膜蛋白互作调节网的文章，您能介绍一下该研究中所用到的方法么？并阐述下文章的核心内容。

癌细胞膜蛋白彼此之间之交互作用是致癌作用的基础，我们最近刚发表的文章以a9型尼古丁受体作为基础，成功的验证了几个核心的假说。首先，我们以电脑模拟的技术，计算出a9型尼古丁受体可能与膜蛋白结合的膜蛋白结合区，筛选出十多种可能的致癌膜蛋白，并预测其与a9型尼古丁受体有不同程度的结合作用。因此，我们藉由细胞实验萤光蛋白表现，Förster resonance energy transfer (FRET)分析证实这些蛋白可与a9型尼古丁受体有不同程度的结合作用。我们证实细胞膜蛋白在致癌作用基础上有可能是以群组蛋白的作用方式，彼此之间交互作用藉由合作或拮抗，来执行其致癌之作用。

举例来说，我们以Her-2阳性乳癌病人癌组织作为材料，经由萤光染色与FRET的验证证实在癌组织中，a9型尼古丁受体与Her-2蛋白可以形成蛋白复合体，这一发现首度证实了Her-2蛋白活化可能与抽菸所引起之乳腺癌有关。进一步以癌细胞实验证实当癌细胞给予尼古丁刺激将导致a9型尼古丁受体与Her-2蛋白复合体解离，并分别执行其蛋白本身的致癌作用。除此之外，我们将此两种蛋白分别以Split Luciferase之技术，在实验动物上观察到尼古丁的吸入确实在活体上可以加速a9型尼古丁受体与Her-2蛋白复合体之解离。

在疾病治疗上，癌细胞膜致癌蛋白的交互作用除了能影响彼此之活性外，也会影响药物对癌细胞膜蛋白的靶向与治疗成果。举例来说，a9型尼古丁受体与Her-2蛋白复合体可能会造成「遮蔽效应」。这样的结果将造成一些抗体药物(如贺癌平，Herceptin®)无法精准辨识癌细胞膜抗原，导致产生治疗的失败。我们的成果也提供临床医师实验数据，作为倡导病人于贺癌平治疗期间戒菸或远离二手菸之学理根据。

3.基因测序技术推动了乳腺癌精准医疗的发展，那么您认为在乳腺癌基因组学方面，二代测序技术对乳腺癌精准医疗发展有哪些作用？

目前在台北医学大学，我们的临床团队会根据病患需要，取得癌组织进行许多基因组学的测试，藉由这些测试的结果，以药物资料库评估患者适合的治疗策略，给予患者最好的治疗策略。

4. 精准医疗这一概念，引领了生物医疗领域发展的新时代。那么目前在台湾，精准医疗的发展处于什么阶段？大家是怎么看待精准医疗的？有哪些政策扶持呢？

台北医学大学很早即投入精准医学的研究，我们一校五附设医院有成立时间久、符合国标准的生物资料库，成立精准医疗之核心设施实验室，专责于服务研究人员进行精准医学研究，有单细胞研究设备、基因定序平台、多功能分析平台、微生物检测资料库等等。这些设备不仅做为临床研究服务，也提供患者作为诊断、治疗或预后分析，如循环肿瘤细胞，血液循环游离DNA等等。

此外，北医也投入细胞治疗实验室之硬体建设。我们有符合国际标准的细胞治疗实验室，可以提供患者细胞治疗所需之细胞来源，并且在附属医院成立人体试验专责病房。此外本校药学院也针对小分子标靶药物，成立专门的研究团队，目前已有数个药物在进行人体试验中。在台湾、已经通过细胞治疗特管办法，可以在各符合标准的医院，由医师主导下进行细胞治疗，虽然尚在起步阶段，预期未来将累积更多成熟的经验。

5. 在21世纪的今天，转化医学已成为国际生物医学界一个非常响亮的专业词汇。结合您的研究，您认为该如何打破基础生物医学研究和临床医学之间的固有屏障，推动肿瘤领域研究从基础科研到临床应用的发展？

基础研究人员与临床医师必须能合作, 合作的前提在于彼此能共享，唯有能共享资源才能共享成果与共同承担失败的风险。我的经验是临床医师提供必要的教学活动，透过教学训练让我的团队能有正确的思维，在研究设计时不至于虚耗研究资源，也唯有透过这样的互动，临床医师知道基础研究人员设计实验的理念，并提供适当的临床研究样品与临床数据，落实转译研究。

6.了解到您将受邀参加第三届现代临床分子诊断论坛，发表题为：Nicotinic receptor as a molecular target for breast cancer therapeutic drugs development : a preclinical study的主题演讲，你能稍微剧透一下您的演讲内容吗？

感谢大会的邀请，我将介绍这个受体与乳腺癌的相关性(JNCI, 2010)。另外，有关于抽菸所诱发之其他慢性疾病如粥状动脉硬化，我们的研究也提供基础研究的数据，进一步提出受体作为分子标靶的概念，并且探讨a9型尼古丁受体相关的膜蛋白群组致癌作用，最后会以a9型尼古丁受体做为分子标靶，设计相应地标靶药物，双向抗体药物，提出部分的临床前试验成果。期望能对抽菸所诱发之乳腺癌患者提出另一个有潜力的治疗新思维。（转化医学网360zhyx.com）

何教授将于11月在第三届现代临床分子诊断论坛上发表主题演讲~

专家介绍：何元顺教授

现任

台北医学大学 癌症转译研究中心 特聘教授 兼副主任 (2017 02~)，J Food and Drug Analysis、PLOS One及Scientific Reports期刊编辑委员

经历

台北医学大学医科院医技学系特聘教授(2014/8-  )

台北医学大学 医科院 医技学系 教授兼系主任 (2001/11-2005/8)

台北医学大学 医科院 生物医学技术研究所教授兼所长 (2001/11-2005/8)

台北医学大学 医学院 医学科学研究所教授兼所长 (2015/02-2018/8)

台大医学院生化所 博士 (1990/07 至 1994/05)