《转》访苏州大学秦樾教授：细胞核内转录因子无需太多的信号转导，就可以发挥强大作用

《转》访是转化医学网的品牌专访栏目，是业内专家、大佬、知名企业智慧交流碰撞的平台，也是促进行业健康发展的重要力量，《转》访致力于打造转化医学领域最知名的专家访谈栏目。肿瘤免疫以及肿瘤干细胞信号传导是肿瘤领域至关重要的研究对象。我们邀请了苏州大学秦樾教授来谈谈他对这一领域的一些看法及心得。聆听大咖观点！

肿瘤免疫是转化医学领域的重点关注对象之一，您认为要真正做到基础研究的转化，就肿瘤免疫来讲，我们还需要做哪方面的努力？

秦樾教授：水能载舟，亦能覆舟。有抑肿瘤的免疫，就可能也会有促肿瘤的免疫。所以正反两方面都需要进行细致研究。不同的肿瘤病人可能有完全不一样甚至相反的免疫背景，所以还需要关注免疫的异质性。

肿瘤干细胞概念的提出使我们对肿瘤发生、发展、转移、复发和耐药等机制有了更深入的认识。肿瘤干细胞是否会影响肿瘤的发生发展、转移复发及耐药呢？

秦樾教授：肿瘤干细胞的发生发展、作用机理一直在考验着科学家们。肿瘤干细胞不会影响肿瘤的发生发展转移和耐药。它们存在不存在是一个现实问题。有的病人肿瘤干性强，有的病人肿瘤干性弱。比如凡三阴性乳腺癌病人的肿瘤细胞可不可以说都是肿瘤干细胞呢？或者干性强的肿瘤细胞呢？肿瘤细胞干性强和肿瘤干细胞又是两个概念。在治疗上，靶向肿瘤干细胞这个理论是很有吸引力的，但是EMT强、转移强、耐药性强，就是肿瘤干细胞吗？EMT和MET可以互相转化。也就是说肿瘤干细胞的干性可强可弱，不同时期表现不一样。如果肿瘤干细胞是概念性的、可塑的，阶段性的、可诱导性的，那么和胚胎干细胞、间充质干细胞的概念还是很不一样。

随着分子生物学的发展，信号传导通路与肿瘤的关系是近年来肿瘤研究的热点。肿瘤转移干细胞中信号转导的表观遗传变化是您的关注方向，出于何种缘由您选择了这一课题作为您的研究方向？在您的研究过程中，最大的感受是什么？

秦樾教授：肿瘤是由自身细胞出现问题而引起的。我们研究的STAT（信号转导-转录因子）蛋白，有这样几个功能：（i)在胚胎干细胞中起到维干作用；(ii)在免疫细胞中起到分化作用；(iii)在肿瘤细胞中促进肿瘤的发生发展。它的这种多功能特性，使得我们可以将这三种细胞同时进行比较分析，来发现STAT蛋白尤其是STAT3蛋白，在维持胚胎干细胞或者间充质干细胞的干性和促分化（免疫细胞CD4+Th）中的作用为何会表现地如此不同，甚至是相反。在肿瘤细胞，尤其是肿瘤干细胞中，STAT3蛋白是如何表现的呢？我们最大的感受是，表现如此不同甚至相反的一个蛋白质，其并不需要通过突变，而可能是通过多修饰（multiple modifications）来实现多功能或者异常功能的。因为不同细胞里的STAT可能接受了完全不同的修饰，具有不同的修饰谱。

既往对正常干细胞信号传导通路的进一步认识，使我们对导致产生肿瘤的干细胞异常信号通路有了更深入的了解。目前来讲，肿瘤干细胞信号传导相关研究进行到了何种程度？

秦樾教授：在“胚干”来看，信号转导都不那么重要。有些转录因子在胞浆通过接受信号转导、修饰、二聚或者多聚进入细胞核。但是，更多的转录因子都是在细胞核中的。对诱导多能干细胞（IPS）的研究使山中伸弥获得了2012年的诺贝尔奖。要知道，能够进入山中伸弥法眼的，都是核内的那些转录因子。细胞浆里的如STAT、NFkappaB、p53、smad这些明星分子，一个个都翻身落马。看来直接影响决定干性的还是那些自始至终呆在细胞核的转录因子，它们无需太多的信号转导，就可以发挥强大作用！这说明肿瘤细胞和干细胞还是很不一样的。肿瘤细胞更加依赖外界或者微环境、细胞浆环境来影响和调控细胞核内的状态。山中伸弥筛选的四个转录因子正好都是STAT可以上调表达的基因，说明可能信号转导在细胞里面起到的只是通过调控制下游基因表达水平，从而发挥作用。

您认为，我们距离根治肿瘤或者使肿瘤成为一种慢性病还有多远？

秦樾教授：肿瘤治疗分为物理性、化学性、生物学性等。两种不同的方法结合治疗往往会1+1大于2，达到奇佳效果。对早期肿瘤而言，根治已经不成问题。目前我们正在探索一种新的治疗方法（物理加化学），可以弥补手术物理治疗的不足（转移），企图监控病人体内转移的肿瘤细胞。我相信这种新手段可以运用到相当多种实体肿瘤病人身上。我们可以说治疗的结果是带癌生存，不至于致命，这个也应该可以实现的。而且有的实体癌可能需要几十年才形成，这些并不是急性病。

我们了解到，您从2015年至今担任《Cancer Cell International》 杂志总编，致力于推动我国肿瘤精准医疗的发展。请您介绍一下中国科学家在肿瘤精准研究及治疗方面，目前在国际社会中处于怎样的水平？与其他国家相比，具有何种优势或劣势？

秦樾教授：目前对肿瘤精准研究和手段以基因测序为主，今后还需要发展蛋白质测序，以达到修饰谱精准、基因表达谱精准、代谢谱精准。有了精准诊断，才可能有精准治疗。无疑中国在这方面发展也是非常快的，但是和美国在原创性上还是有一定距离。

中国科学家在癌症精准研究和治疗的某些领域并不落后，得益于中国从“十一五”计划就开始布局了相关研究，例如中国的疾病基因组学和蛋白质组学研究位于国际前沿水平，部分疾病临床研究也是位于国际前列。中国临床资源丰富，病种全，病例多，样本量大，国际化的人才团队也日趋完善。2015年以来，中国在精准医疗领域密集发布相关政策，加速推进行业监管的跟进和政策方向的指引，这些都有利于推动中国肿瘤精准治疗的研究和应用。但在技术研究原创性、高端精密设备的制造等方面还远落后于发达国家。（转化医学网360zhyx.com）

另外，秦教授将会在今年10月11~10月13在上海举办的第二届上海国际癌症大会上发表主题报告，具体情况欢迎进入下方阅读原文了解~

嘉宾介绍：

秦樾教授，浙江中医药大学中医系医学士（1982），北京大学医学院第一附属医院中西医结合专业硕士（1985），美国犹他州立大学化学与生物化学硕士（1989），纽约大学环境医学博士（1994），耶鲁大学医学院病理学博士后（1998）。布朗大学医学院病理系和外科系先后任助理教授、副教授（2012）。2010年第三批“千人计划”，于2013年全职于中国科学院上海生科院健康科学研究所。2017年任苏州大学医学部主任（17.3-19.2）。在布朗大学期间，秦樾主讲系统病理学和中医病案分析。秦樾实验室长期从事STAT信号转导通路在免疫细胞分化和胚胎干细胞维干及肿瘤过程中的作用。发表论文近100篇，参编英文著作四部，授权美国专利2项（其中1项为抗体芯片技术）。秦樾是NIH以及DOD经费评审人，国自然基金评审人。973首席、重点项目主持人。JBC编委成员、英国Cancer Cell Int 主编（2015-2018）。目前拥有两个国自然重点项目。研究方向主要开展有关肿瘤与炎症免疫相关性的研究，重点关注肿瘤转移干细胞中,信号转导的表观遗传变化(信号蛋白质译后修饰，如乙酰化和甲基化)。