肿瘤免疫治疗新研究集锦

肿瘤免疫治疗是癌症领域的热点，也是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一，在复发、难治性肿瘤的治疗上表现出了突破性疗效，成为诸多肿瘤患者的新希望。有关肿瘤免疫的新研究也是一波接着一波，今天就为大家盘一盘都有哪些新研究值得关注！

天然抗氧化剂改善肿瘤免疫治疗

肿瘤微环境中大量的有毒活性氧分子（ROS）通过破坏淋巴细胞、增强造血干细胞细胞移植（HSCT）后供体细胞对健康细胞的反应性，而影响着细胞治疗的疗效。南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员选择了天然抗氧化剂——硫氧还蛋白来对抗ROS。他们对人类T细胞进行了改造，使其过表达硫氧还蛋白，结果显示这些T细胞的寿命明显延长、细胞活力也相应增强，进而显著改善了过继免疫细胞治疗（ACT）对肿瘤的作用。分析发现，硫氧还蛋白不仅可以中和淋巴细胞表面ROS，还能对淋巴细胞进行重新代谢编程，增强淋巴细胞与肿瘤细胞营养竞争的能力，从而实现对肿瘤的控制与打击。此外研究人员在小鼠模型实验中发现，硫氧还蛋白的抗氧化作用可降低供体T细胞中的毒性ROS，使其对患者健康组织的反应性降低，从而阻止移植物抗宿主病（GVHD）的发展。也就是说，硫氧还蛋白可以同时解决细胞治疗中的两大难题！

“不要吃我”信号让肿瘤细胞无处可逃

美国斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman团队发现一种名为CD24的蛋白可以作为新的免疫检查点，对卵巢癌和乳腺癌的免疫治疗可能有很好的效果。

CD47是最近发现的一种信号蛋白，目前针对CD47靶点的抗体药物研发已经进入临床试验阶段。然而根据已有的临床试验数据，发现CD47抗体治疗并非所有患者都有效，这表明一定还有一些重要的信号蛋白没有发现。

研究人员对有大量巨噬细胞浸润的肿瘤进行研究，并在这些癌细胞中筛选出一种细胞表面蛋白：CD24。CD24是一种与CD47相似的信号蛋白，并且可以与肿瘤相关巨噬细胞表面的Siglec-10结合，激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。对人类细胞和动物的研究证实，当CD24信号被阻断时，免疫细胞被激活并开始杀伤癌细胞。实验结果表明，CD24信号阻断方法对于卵巢癌和三阴乳腺癌更加有效。总体来讲，CD24-Siglec-10可调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应，CD24阻断或可成为肿瘤免疫治疗尤其是对乳腺癌或卵巢癌免疫治疗的新靶点。

肿瘤疫苗结合CAR-T疗法绝杀体内肿瘤细胞

前不久，麻省理工学院（MIT）的科学家们再创佳作，他们开发出的一种新型“抗癌疫苗”，能够极大提高CAR-T疗法的疗效，让其能对实体肿瘤进行有效攻击，最终可清除60%的小鼠体内的实体瘤，此外，还能刺激免疫系统产生记忆T细胞，防止肿瘤复发。

CAR-T疗法对于实体瘤的治疗有着很大的困难，因为实体瘤中没有明显的只存在于癌细胞而不存在于正常细胞的有效靶点。研究人员将这一局限性归结于肿瘤环境的免疫抑制状态，他们认为免疫T细胞一旦进入这个环境，就会产生免疫抑制，无法攻击肿瘤。基于此，针对解决T细胞免疫抑制状态的肿瘤疫苗得以问世。

这种疫苗的一端是能够激活CAR-T细胞的抗原，另一端是一条由脂类分子组成的长“尾巴”。在脂质尾的帮助下，这种疫苗能够与血液中的白蛋白（albumin）结合，使疫苗能够直接到达淋巴结。研究者进行动物实验发现，只进行CAR-T治疗的小鼠血液中几乎检测不到这些CAR-T细胞，而辅助以疫苗的小鼠中，CAR-T细胞出现了快速激活与扩增，并且一段时间后小鼠体内的所有T细胞中，CAR-T细胞占到了65%之多。接下来在不同肿瘤的小鼠模型中进行的实验表明，这一方法在胶质母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都观察到了预期的效果。据分析，抗癌疫苗与CAR-T疗法的组合，能在60%的小鼠中清除肿瘤。令人惊喜的是，在治疗的2个多月后，研究人员们重新将相同的癌细胞注射到小鼠体内，发现这些癌细胞很快被免疫系统清除，这似乎表明，这些小鼠对同样的癌细胞已经有了抵抗力。

CaMKK2增强乳腺癌免疫治疗效果

《Nature communications》在线发表的由美国杜克大学所领导的临床前研究中，研究人员发现了一种参与调节乳腺癌细胞生长和扩散的细胞酶--CaMKK2，其高表达于乳腺癌小鼠模型肿瘤内髓样细胞，通过增加肿瘤内效应CD8阳性T淋巴细胞和免疫刺激髓样亚群，可以抑制肿瘤生长。与野生型相比，从CaMKK2突变型小鼠分离的肿瘤相关巨噬细胞，参与吸引效应T淋巴细胞的趋化因子表达水平显著较高。同样，与野生型相比，体外培养的CaMKK2突变型巨噬细胞可以吸引更多的T淋巴细胞，并且抑制T淋巴细胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制剂（STO-609或GSK1901320）能够以依赖于CD8阳性T淋巴细胞的方式阻断肿瘤生长，并且促进免疫细胞抗肿瘤微环境恢复。

现有免疫疗法成功激活无活性免疫细胞

为了探究乳腺癌微环境的特征及其与临床数据的关联，苏黎世大学和IBM研究院的研究人员使用质谱流式细胞术检查了来自140名患者的数百万癌症和免疫细胞，进而绘制了乳腺癌中肿瘤细胞和免疫细胞的图谱。利用这项技术能够非常精确地检查癌细胞的多样性，并描述肿瘤中存在多少种不同类型的癌细胞。研究人员同时分析了免疫系统的肿瘤相关巨噬细胞和T细胞，发现之前认为的更具侵袭性的肿瘤中其组成的肿瘤细胞也更具有多样性，这一看法是不正确的。在大多数情况下，更具侵袭性的肿瘤仅由单一类型的肿瘤细胞支配，其通常表现出高度的异质性。

在一组乳腺癌患者中，研究人员发现肿瘤细胞周围存在大量无活性免疫细胞，这些免疫细胞可通过现有免疫疗法成功激活进而对抗肿瘤的增殖与转移。这一发现同样适用于原来那些被认为不适合使用免疫疗法的乳腺癌患者。因此，对整个肿瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞进行全面地单细胞分析可以为精准医学治疗提供良好的靶向信息。不同肿瘤与不同肿瘤之间，其内在肿瘤细胞组成及免疫细胞的组成存在巨大的差异，但一些侵袭性的乳腺癌含有相似的肿瘤组成类型，这一类型或可成为未来肿瘤免疫的关键位点。

两种趋化因子促进肿瘤与免疫细胞间信息交流

2003年，路德维希癌症研究所Coukos实验室研究发现卵巢癌患者在CD8 +T细胞浸润后，肿瘤细胞会被破坏，而患者的存活率得到提高。其他研究发现大多数实体肿瘤具有相似的相关性。基于2003年的研究，Coukos对其他肿瘤类型内具体的肿瘤微环境信息交流进行了详细的研究。

如今，Coukos和他的团队明确了两种趋化因子CCL5和CXCL9与实体瘤的CD8 + T细胞浸润相关。他们的研究表明CCL5由癌细胞表达，而CXCL9由其他免疫细胞产生，其也存在于巨噬细胞和树突细胞。当癌细胞减少其CCL5的产生时，CXCL9表达也下降。这导致肿瘤中CD8 + T细胞的逐渐消耗。他们发现，癌细胞中CCL5表达的丧失与抑制靶基因表达DNA的化学修饰相关，这种机制称为表观遗传沉默。研究人员提出，CCL5的表观遗传沉默是一种适应性机制，通过这种机制，肿瘤可以逃避免疫攻击。研究表明，当CCL5吸取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时，它们会释放出一种称为干扰素γ（IFNγ）的信号蛋白。这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9，这通过循环T细胞显着促进了肿瘤的浸润。

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的可靠的生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助医生识别那些肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此更利于医生加强对这些患者的PD-1抗体的免疫治疗。

Treg细胞重编程改善免疫治疗

免疫疗法虽好，但也并非万能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1疗法总体上只能使约20%的人获得较好的响应，其余疗法的应用也不尽如人意。导致这一结果的缘由之一就是异常活化的Treg细胞。癌症发生时，Treg细胞经TCR介导的信号刺激活化后可分泌多种抑制性细胞因子 ，进而限制免疫系统对抗癌症的能力，让肿瘤细胞逃避免疫监视。马萨诸塞州综合医院的研究人员通过靶向Treg细胞中的重要信号调控蛋白——CBM复合物，实现对Treg细胞的重编程，有效降低了Treg细胞的免疫抑制，从而促进了肿瘤免疫治疗。

由CARMA1、 BCL10、MALT1三个蛋白构成（其中CARMA的缺失是致命的，但表达减少足以维持免疫耐受）的CBM复合物是Treg细胞重要的信号调控蛋白，可以作为Treg细胞失活的靶点之一。研究人员通过删除Treg细胞中的CARMA1基因部分拷贝或使用抑制MALT1的药物使CBM复合物表达减少，实现重新编程Treg细胞，进而治疗荷瘤小鼠。结果显示，重新编程Treg细胞有效降低了细胞抑制性因子的分泌，并使炎症促进因子的分泌大大增加，使得肿瘤组织产生了局部炎症，导致细胞毒性CD8T细胞、天然杀伤细胞的浸润增加，这成功解除了Treg细胞所致的免疫抑制。而且研究发现进一步用抗体阻断PD-1可使肿瘤完全消失！该结论在多种肿瘤中得到了证实。

作为最终攻克癌症的希望之一，免疫治疗已经成为了该领域的研究热点，且目前来看已经为一部分患者带来了显著的临床效益。随着不同机制的新研究不断浮出水面，相信癌症攻克的那天将越来越近。

另外，肿瘤免疫也是今年第二届上海国际癌症大会论坛主题之一。在大会上，众多国内外肿瘤领域重量级嘉宾将发表演讲，与大家分享关于肿瘤治疗相关的真知灼见。如果你一直耕耘在这个行业，或者有在该领域深耕的想法，不论你是企业人员，还是在校学生；不论你是临床医生，还是基础研究者，这个大会都不会让你失望。欢迎前来参会！移步左下方阅读原文即可报名！（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

1.M. Hanief Sofi,et al.Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease.JCI.

2.CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.

3.Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor

4.Luigi Racioppi  Erik R. Nelson  Wei Huang CaMKK2 in myeloid cells is a key regulator of the immune-suppressive microenvironment in breast cancer

5.Walter Paul Weber, Bernd Bodenmiller. A Single-Cell Atlas of the Tumor and Immune Ecosystem of Human Breast Cancer

6.Sylvie Rusakiewicz, Mauro Delorenzi, George Coukos. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

7.Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .