膀胱癌精准治疗进展

作者：Jacky

导读：2019年1月，我国国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据（2015年登记数据）。2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人；

膀胱癌领域，我国男性发病率/死亡率要明显高于女性。2015年，国内男性发病率占全部恶性肿瘤的2.88%（略高于2014年的2.87%），位列男性全部恶性肿瘤第7位。

有30多年的时间，膀胱癌几乎没有治疗方法的发展，局部和转移性疾病也是如此。但现在，膀胱癌的治疗选择正在发生着巨大的变化。

自2016年4月起，美国FDA先后批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Avelumab及Keytruda等5种PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗。另外，K药被批准用于不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗，使晚期膀胱癌治疗进入了免疫治疗时代。近期科学家们的研究成果可以说使膀胱癌的精准诊断、精准治疗进入了新阶段。

世界首次！中国科学家利用尿液实现“膀胱癌精准治疗”

DOI: 10.1007/s13238-019-0649-5

近日，复旦大学附属中山医院郭剑明教授团队、复旦大学上海医学院基础医学院代谢与分子医学教育部重点实验室党永军教授研究团队，以及美国乔治城大学刘学锋教授团队共同协作完成了一项针对“膀胱癌经尿液无创肿瘤细胞培养与药敏预测”的创新研究成果，本研究为国际首次通过患者尿液无创获取膀胱癌肿瘤原代细胞，并建立大规模的自动化药筛平台，可以在短时间内了解膀胱癌患者对海量抗肿瘤药物的敏感性，真正实现了抗肿瘤治疗的个体化预测。

该技术平台可以在健康人群中进行筛查，通过早期识别，有助于找到易使疾病“快速进展”的突变携带者，从而让这类患者有机会参加个体定制的临床试验，从初诊即可获得最佳的精准治疗，而不是在“标准方案”治疗下等待疾病的进展。

FGFR靶向药

厄达替尼（erdafitinib）

在II期BLC2001试验，厄达替尼（erdafitinib）在患有FGFR2 / FGFR3阳性的局部晚期或转移性膀胱癌的患者中有效率为32.2％，完全响应率为2.3％，部分响应率为29.9％。包括对抗PD-1 / PD-L1治疗无反应的患者。

厄达替尼是一种口服泛FGFR抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。厄达替尼Balversa已于四月份在美国获批用于治疗患有局部晚期或转移性膀胱癌的并且已经耐药的成人患者，其中存在FGFR3或FGFR2突变。这是首个被批准用于转移性膀胱癌的靶向治疗。

Vofatamab联合K药治疗FGFR3野生型患者

今年的ASCO报告了vofatamab联合K药的研究，发现FGFR3野生型的患者也能获益。

该研究共入组28例晚期尿路上皮癌患者，其中FGFR3野生型20例，FGFG mut/fus 8例，入组患者先接受vofatamab（25mg/kg）lead-in 治疗，2周后接受vofatamab（25mg/kg）+K药（200mg）,Q3W治疗。

研究发现，总人群中，客观缓解率达到36%（8/22），在FGFR3野生型患者中，客观缓解率为33%（5/15），而FGFG mut/fus患者为43%（3/7），并且总体不良反应可控。

vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体，约15%-20的晚期疾病患者携带FGFR3基因突变或融合基因。FDA已授予vofatamab快速通道资格，用于治疗携带FGFR3突变的晚期或转移性尿路上皮癌患者。

一线治疗，PD-L1免疫组合疗法表现优于化疗

Roche’s Tecentriq plus platinum-based chemotherapy reduced the risk of disease worsening or death in people with previously untreated advanced bladder cancer. Retrieved 2019-08-05, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-08-05.htm

在IMvigor130研究中，招募了1213名患者，随机接受以下疗法：Tecentriq加铂类化疗（吉西他滨与顺铂或卡铂）、Tecentriq、或铂类化疗（吉西他滨与顺铂或卡铂）加安慰剂（对照组）。评估Tecentriq（atezolizumab）单药或联合化疗，与化疗相比，治疗未接受过全身治疗的转移性mUC患者的疗效和安全性。

结果显示，Tecentriq加铂类化疗的组合疗法与单纯化疗相比，显著降低了初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的疾病恶化或死亡的风险。同时，在中期分析中也观察到积极的总生存期（OS）结果，达到了研究者评估的无进展生存期（PFS）的共同主要终点。

癌症疫苗与检查点抑制剂联用延长患者PFS

Personalized Cancer Vaccines in Clinical Trials. Retrieved August 9, 2019, from https://www.the-scientist.com/features/personalized-cancer-vaccines-in-clinical-trials-66075

癌症疫苗被人誉为继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后，癌症免疫领域将会出现的第三大突破。在名为NT-001的多中心1b期临床试验中，晚期或转移性黑色素瘤、吸烟相关的NSCLC、和膀胱癌患者，接受了NEO-PV-01（癌症疫苗）和Opdivo（nivolumab）构成的组合疗法的治疗。Opdivo是一款PD-1单克隆抗体。

试验结果表明，与Opdivo单药治疗的历史数据相比，组合疗法在这三种癌症患者中都延长了患者的PFS。在中位随访期达到13.4个月时，黑色素瘤患者的中位PFS尚未达到；NSCLC患者和膀胱癌患者的中位PFS均达到5.6个月。历史数据表明，Opdivo单药治疗，在黑色素瘤患者中达到的PFS为3-7个月，NSCLC患者为2-4个月，膀胱癌患者为2-3个月。组合疗法同时表现出良好的安全性和耐受性。

因为这是一项早期临床试验，试验中没有设置单独使用Opdivo的对照组。目前观察到的疗效还有待接受2期临床试验的验证。

NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。肿瘤细胞由于不断产生基因突变，在它们的表面会生成与健康细胞不同的抗原，这些抗原称之为新抗原（neoantigen）。这些新抗原理论上可以刺激免疫系统生成更多靶向新抗原的T细胞，从而杀伤表达新抗原的肿瘤。然而，很多新抗原由于表达水平或免疫原性较低，不足以激发足够的免疫反应。在本次临床试验中，癌症疫苗与检查点抑制剂联用延长患者PFS。

抗体偶联药物，潜力巨大

enfortumab vedotin

ASCO上报告了一种抗体偶联药物（ADC）enfortumab vedotin的2期临床初步数据。在这项2期临床试验中，这款抗体偶联药物的治疗潜力再次得到了验证。研究的队列1中纳入了既往接受免疫治疗和含铂化疗后出现进展的晚期尿路上皮癌患者，入组后接受enfortumab vedotin治疗。研究发现，在125名患者中，患者的客观缓解率为44%，其中完全缓解率为12%；而中位PFS也达到5.8个月，中位OS达到11.7个月；目前，这一疗法正处于3期临床试验中。

这款抗体偶联药物能靶向尿路上皮癌中高度表达的Nectin-4蛋白，并将微管干扰药物MMAE递送到癌细胞中，起到杀伤作用。

RC48

RC48是一种靶向HER2的新抗体偶联药物（ADC），ASCO报道了其治疗HER2阳性转移性尿路上皮癌的研究数据。这是一项二期的研究，共入组43例既往接受过治疗的HER2阳性（IHC2+或3+）转移性尿路上皮癌患者，入组后接受RC48治疗，研究发现总体客观缓解率达到51.2%，而在IHC2+FISH+或者IHC3+患者中，缓解率达到58%，在IHC2+FISH-患者中，缓解率达到50%；总疾病控制率为90.7%；中位PFS为7个月，总OS未达到。

在既往30年里，针对转移性膀胱癌并没有特殊的治疗药物。近两年来，出现了5项 PD-1或PD-L1抑制剂以及今年4月获批的FGFR抑制剂。因此，对转移性膀胱癌的治疗，我们有越来越多的选择。经尿液无创肿瘤细胞培养与药敏预测平台和癌症疫苗的研究也将使膀胱癌精准诊断和预防更上一层楼。（转化医学网360zhyx.com）